FENÓMENOS COMICIALES SECUNDARIOS A TRAUMA

CRÁNEO ENCEFÁLICO, REVISIÓN DE LOS MECANISMOS

MOLECULARES Y NUEVAS DIANAS TERAPÉUTICAS

Andrés Felipe Rubio Barbosa

pipefeliperubio@gmail.com

Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud

Paola Andrea Torres Ortiz

andreto950@gmail.com

https://orcid.org/0009-0000-0804-1112

Universidad Autónoma de Bucaramanga

RESUMEN

La epilepsia postraumática (EPT) es una de las consecuencias de red a largo plazo más devastadoras de

la lesión cerebral traumática (LCT). Actualmente no existe un tratamiento aprobado que pueda prevenir

la aparición de convulsiones espontáneas asociadas con una lesión cerebral, y muchos casos de EPT son

refractarios a los medicamentos anticonvulsivos. La epileptogénesis postraumática es un proceso

investigación de la epilepsia es identificar nuevas estrategias terapéuticas que puedan prevenir el

desarrollo de EPT o interrumpir el proceso epileptógeno y aliviar las comorbilidades neuropsiquiátricas

asociadas. Por lo tanto, también describimos los datos preclínicos y clínicos actuales sobre el tratamiento

de las secuelas del EPT. Las diferencias en los patrones de lesión, el período de latencia y los

biomarcadores se describen en el contexto de la validación del modelo animal, la fisiopatología, la

frecuencia de las convulsiones y el comportamiento. Mejorar la recuperación de LCT y prevenir la

aparición de convulsiones son tareas complejas y desafiantes; sin embargo, se ha avanzado mucho en

esta década demostrando estrategias modificadoras de la enfermedad, antiinflamatorias y

neuroprotectoras, lo que sugiere que este objetivo es pragmático. Nuestra comprensión de PTE está en

constante evolución.

Comic Phenomena Secondary to Cranial Brain Trauma, Review of

Molecular Mechanisms and New Therapeutic Targets

ABSTRACT

Post-traumatic epilepsy (PTE) is one of the most devastating long-term, network consequences of

traumatic brain injury (TBI). There is currently no approved treatment that can prevent onset of

spontaneous seizures associated with brain injury, and many cases of PTE are refractory to antiseizure

medications. Post-traumatic epileptogenesis is an enduring process by which a normal brain exhibits

hypersynchronous excitability after a head injury incident. Understanding the neural networks and

preclinical and clinical data on the treatment of PTE sequelae. Differences in injury patterns, latency

period, and biomarkers are outlined in the context of animal model validation, pathophysiology, seizure

frequency, and behavior. Improving TBI recovery and preventing seizure onset are complex and

challenging tasks; however, much progress has been made within this decade demonstrating disease

modifying, anti-inflammatory, and neuroprotective strategies, suggesting this goal is pragmatic. Our

understanding of PTE is continuously evolving, and improved preclinical models allow for accelerated

testing of critically needed novel therapeutic interventions in military and civilian persons at high risk

for PTE and its devastating comorbidities.

Keywords: cranial trauma, epilepsy, epidemiology

Daño Cerebral y Epilepsia Postraumática

La lesión cerebral traumática (LCT, por sus siglas) sigue siendo una fuente importante de muerte y

discapacidad permanente, lo que contribuye a casi un tercio de todas las muertes relacionadas con

lesiones en los Estados Unidos y exige un alto costo personal y económico. LCT se define como una

interrupción en la función normal del cerebro que puede ser causada por un golpe, un golpe o una

sacudida en la cabeza, o una lesión penetrante en la cabeza. Las causas comunes de LCT incluyen

lesiones relacionadas con deportes, caídas, accidentes automovilísticos e incidentes militares. Alrededor

de 2,87 millones de estadounidenses experimentan una LCT cada año, con más de 56 000 muertes y 280

000 personas que requieren hospitalización ( Taylor et al., 2017). El número de visitas al departamento

de emergencias relacionadas con LCT aumentó más del 50 % entre 2007 y 2013; este aumento se

concentrarse, desequilibrio, pérdida de la coordinación mano-ojo, deterioro cognitivo y trastornos

afectivos ( Malec et al., 2019 ). El impacto de la LCT en los familiares cercanos y los cuidadores también

es extraordinario, y va desde el estrés físico y el estrés emocional de vivir con una persona cuyas

habilidades, comportamiento y personalidad han sido alterados, hasta las demandas adicionales de los

cuidadores para el control continuo y la asistencia con las tareas diarias. tareas (Malec et al., 2017 ).

Además, la carga de LCT puede recaer de manera desigual en los hogares de bajos ingresos ( Tropeano

et al., 2019 ), lo que arroja luz sobre la inequidad del acceso a la atención médica crítica tanto en los

Estados Unidos como en el extranjero. Además, la LCT pone a los pacientes en mayor riesgo de

trastornos del sueño y convulsiones postraumáticas ( Gilbert et al., 2015 ). Según algunas estimaciones,

las convulsiones ocurren en una de cada 10 personas hospitalizadas con LCT moderada o grave.

conciencia, hemorragia intracraneal, alcoholismo crónico, fracturas de cráneo deprimidas y contusiones

cerebrales ( Englander et al., 2003).). A pesar de los mayores recursos que se han generado para mejorar

nuestra comprensión de LCT y sus comorbilidades, el desarrollo de nuevos enfoques de diagnóstico ha

sido decepcionantemente lento.

La epilepsia postraumática (EPT) se caracteriza por convulsiones recurrentes espontáneas (SRS) que

ocurren como resultado de una LCT. Las convulsiones se han clasificado temporalmente en

convulsiones inmediatas (dentro de las 24 h), tempranas (1 a 7 días después de la lesión) y convulsiones

tardías (>7 días después de la lesión) (Christensen, 2015). Las convulsiones inmediatas y tempranas no

se consideran "epilépticas" y se cree que son provocadas por la lesión en sí, en lugar de surgir de una

multitud de cambios celulares y moleculares. Por lo tanto, el EPT representa un trastorno de red

mecanismos a través de estudios de estado epiléptico y epilepsia del lóbulo temporal (Pitkanen et al.,

2015; Clossen y Reddy, 2017).; Reddy et al., 2021). Una vez que un paciente con LCT experimenta una

sola convulsión tardía, su probabilidad de experimentar un evento subsiguiente aumenta en un 80 %, y

la recurrencia de la convulsión es más probable dentro de los 2 años posteriores a la primera convulsión

tardía espontánea (Haltiner et al., 1997; Englander et al . , 2015 ). Las convulsiones agudas o inmediatas

después de una LCT se tratan con medicamentos anticonvulsivos sintomáticos (ASM), pero estos

fármacos son ineficaces para prevenir la aparición de convulsiones epilépticas o a largo plazo ( Marion,

1999 ). Aunque hay más de 20 ASM en uso clínico, aproximadamente el 30% de los pacientes con

epilepsia aún experimentan ataques epilépticos refractarios a los medicamentos (Kobau et al., 2008;

Reddy, 2020 ).

investigación del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares de los

Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. Los estudios experimentales han demostrado una gran

comprensión de la neuropatología y las comorbilidades asociadas con la EPT, incluidas las

convulsiones, los cambios psicológicos y la disfunción motora. Sin embargo, falta traducción clínica de

las estrategias terapéuticas o no ha tenido éxito en la prevención de las convulsiones postraumáticas (

Temkin, 2009).). Por lo tanto, nuestros modelos animales actuales deben refinarse aún más para

descubrir nuevos biomarcadores para PTE y capturar mejor los mecanismos involucrados en la

epileptogénesis en relación con la condición humana. Este artículo describe el estado actual de los

modelos animales utilizados en estudios experimentales de EPT, examina brevemente los mecanismos

y biomarcadores de la epileptogénesis postraumática y luego analiza el progreso actual en la terapia

percusión de fluidos, impacto cortical controlado, aceleración de impacto y lesión por explosión. Un

estudio reciente confirmó la excitabilidad neuronal y la actividad convulsiva después de un modelo de

explosión repetitiva de LCT (Bugay et al., 2020). También se han utilizado modelos adicionales, como

el socavado cortical y la lesión por penetración, para modelar el EPT. Sin embargo, estos modelos se

usan menos y, por lo tanto, hay menos datos disponibles sobre las propiedades de traducción.Tabla

2compara las ventajas y desventajas de varios modelos animales de PTE.

lesiones leves y pérdida de células contralateralmente. Además, muchos laboratorios han demostrado el

desarrollo de epileptogénesis, incluida una reducción en el umbral de convulsiones, presencia de

descargas epileptiformes y subgrupos con SRS ( Kharatishvili et al., 2006 ; Mukherjee et al., 2013 ;

D'Ambrosio et al., 2004). ).

La incidencia de convulsiones después de FPI ha sido inconsistente, con rangos de 0% a una

probabilidad acumulada de 100% de epilepsia. Una limitación importante en muchos de los informes

anteriores es la falta de registro continuo de EEG a largo plazo. Las épocas aleatorias o intermitentes de

registro no permiten a los investigadores determinar la latencia hasta el inicio de las convulsiones y, en

muchos casos, la ocurrencia de convulsiones se subestimará o se sobreinformará debido a la falta de

datos. En uno de los informes más citados de convulsiones inducidas por FPI, Kharatishvili et al.

similares de varios laboratorios ( Zhang et al., 2008 ; Andrade et al., 2017 ; Mukherjee et al., 2013 ;

Shultz et al., 2013; Carver et al., 2021 ).

B. Modelo de impacto cortical controlado

El impacto cortical controlado (CCI) también ha sido ampliamente caracterizado desde su primera

descripción por Lighthall en 1988 (Lighthall, 1988 ). Originalmente como un modelo de LCT, CCI ha

sido adaptado para estudiar PTE con la adición de electrodos de registro de EEG y mediciones de

cambios electrofisiológicos. Hasta la fecha, las técnicas de CCI se han replicado en ratones, ratas, cerdos,

monos y hurones ( Xiong et al., 2013).). Este método requiere anestesia general del sujeto, así como una

craneectomía, similar al modelo FPI. Se utiliza un impactador controlado por computadora para lanzar

un golpe unilateral a la duramadre intacta directamente a una velocidad y profundidad especificadas por

La mayoría de los LCT son de gravedad leve y, a menudo, no se notifican y, por lo tanto, no se tratan.

Las lesiones por impacto de cabeza cerrada son una causa común de conmoción cerebral y LCT. Las

consecuencias de la lesión cerebral traumática repetitiva (rLCT, por sus siglas en inglés) y las

conmociones cerebrales han ganado cada vez más atención con informes emergentes de alteraciones del

estado de ánimo, el comportamiento y la función neurológica. Las conmociones cerebrales son

extremadamente comunes en las lesiones relacionadas con los deportes, especialmente en los deportes

de contacto y colisión, como el boxeo o el fútbol americano, lo que pone a los atletas en mayor riesgo

de sufrir lesiones neurológicas, como la encefalopatía traumática crónica y la EPT (Mez et al., 2017 ) .

El modelo rLCT imita los cambios celulares y moleculares inducidos por una LCT difusa, lo que

representa LCT leves con conmoción cerebral. Shandra y Robel (2020) publicaron recientemente un

mismo día o al día siguiente.

El modelo rLCT se caracteriza por la falta de lesión focal en el cerebro, pérdida de conciencia, alta

capacidad de supervivencia y aparición tardía de convulsiones ( Shandra y Robel, 2020 ). También se

ha observado tauopatía progresiva en modelos experimentales de rLCT y después de lesiones repetidas

relacionadas con el deporte ( McKee et al., 2009 ; Tagge et al., 2018 ). A diferencia de los modelos FPI

o CCI, el modelo rLCT no requiere una apertura craneal o del cuero cabelludo, lo que reduce el riesgo

de una mayor inflamación o infección.

H. Modelos animales grandes de epilespía postraumática

Las especies de animales grandes, como los cerdos, se utilizan en la investigación traslacional debido a

su neuroanatomía girencefálica y su importante composición de materia blanca. Sin embargo, una

un modelo porcino de hiperexcitabilidad y EPT relacionados con lesiones cerebrales y ha estado

trabajando para dilucidar la estructura y la caracterización del hipocampo del cerdo ( Ulyanova et al.,

2018 ).

En el modelo porcino de LCT, el hallazgo neuropatológico principal es una lesión axonal difusa; sin

embargo, se ha observado disfunción axonal y sináptica del hipocampo, así como hiperexcitabilidad

regional, lo que sugiere que este modelo se puede adaptar para PTE ( Meaney et al., 1995 ; Johnson et

al., 2016 ; Wolf et al., 2017 ). La rotación con la cabeza cerrada induce una lesión cerebral difusa

utilizando un actuador neumático HYGE a niveles de aceleración de rotación controlados para obtener

la gravedad de la lesión deseada ( Cullen et al., 2016).). Brevemente, la cabeza del animal se asegura a

una plataforma estereotáxica personalizada para animales grandes equipada con una abrazadera de

cognitiva en cerdos después de una LCT ( Friess et al., 2007 ).

Una desventaja importante de los modelos animales más grandes son los recursos y el tiempo adicionales

necesarios para realizar los procedimientos quirúrgicos y la atención adecuados. Por lo tanto, los

estudios con cerdos se han utilizado de manera inconsistente debido a su dificultad de implementación

y mayor costo. Además, se ha establecido la inducción de LCT en gatos y perros, pero no se ha utilizado

ampliamente para estudiar la EPT ( Morganti-Kossmann et al., 2010 ). Sin embargo, más recientemente,

la epilepsia canina natural se ha propuesto como una plataforma de traducción para nuevas terapias para

los trastornos de la epilepsia ( Davis et al., 2011 ). La prevalencia y la patología de la epilepsia canina

natural son similares a las de la condición humana ( Löscher et al., 1985).). En un estudio que evaluó el

riesgo de convulsiones en perros después de una lesión en la cabeza, se revisaron los registros de

convulsiones postraumáticas tempranas y/o tardías. Los tipos de convulsiones observados incluyeron

estado epiléptico convulsivo, convulsiones tónico-clónicas parciales y generalizadas y convulsiones en

racimo. Aunque estos datos parecen prometedores, el estudio tiene algunas deficiencias, incluida la

dificultad para obtener suficientes cuestionarios o entrevistas telefónicas para obtener poder estadístico.

Los estudios retrospectivos como estos no son tan factibles para la prueba de intervenciones terapéuticas.

I. Relevancia traslacional de modelos animales para la epilepsia postraumática

Ha habido mucho debate sobre la relevancia traslacional de los modelos animales a la condición humana

para la investigación del trauma cerebral. Como se describió anteriormente, se han desarrollado

numerosos modelos animales para replicar varios aspectos de LCT y se han utilizado para probar

tratamientos potenciales. Aunque los animales más grandes tienen un tamaño y una fisiología más

modelar la condición humana. Como modelos de postestado epiléptico ( Reddy y Kuruba, 2013), los

modelos de animales pequeños se utilizan con mayor frecuencia en estudios preclínicos posteriores a

LCT, con el objetivo de mejorar y desarrollar una mejor comprensión de los mecanismos de

recuperación y descubrir nuevos biomarcadores o terapias clínicas. Sin embargo, existen diferencias

entre los animales pequeños y los humanos, así como limitaciones a tener en cuenta. Los humanos tienen

23 pares de cromosomas, mientras que las ratas y los ratones tienen 21 y 20, respectivamente. Aunque

los genes humanos conocidos asociados con patologías de enfermedades tienen ortólogos

correspondientes en el genoma de rata y ratón, sus tasas de sustitución sinónima son diferentes en los

genes restantes. Además, existen muchas diferencias en la anatomía y complejidad del cerebro entre los

animales pequeños y los humanos. También hay algunas analogías, es decir, parámetros

Horn, 2015). Además, la LCT humana tiende a ser mucho más heterogénea tanto en la ubicación como

en la causa de la lesión (p. ej., caída, accidente automovilístico, lesión deportiva, eventos militares, etc.)

que los experimentos de laboratorio controlados. Sin embargo, existen muchas pruebas neurológicas y

funcionales bien establecidas que pueden identificar cambios sensibles en la recuperación, la cognición

o la función psiquiátrica. Estas evaluaciones funcionales son fundamentales para comparar la gravedad

de las lesiones y los resultados no solo entre cohortes, sino también entre otros grupos de laboratorio,

de manera similar a cómo la escala de coma de Glasgow es el estándar de oro para identificar la gravedad

de las lesiones al llegar a la clínica. Discutimos algunas de estas evaluaciones neurológicas y funcionales

en detalle en 2015). Además, la LCT humana tiende a ser mucho más heterogénea tanto en la ubicación

como en la causa de la lesión (p. ej., caída, accidente automovilístico, lesión deportiva, eventos militares,

evaluaciones neurológicas y funcionales en detalle en 2015). Además, la LCT humana tiende a ser

mucho más heterogénea tanto en la ubicación como en la causa de la lesión (p. ej., caída, accidente

automovilístico, lesión deportiva, eventos militares, etc.) que los experimentos de laboratorio

controlados. Sin embargo, existen muchas pruebas neurológicas y funcionales bien establecidas que

pueden identificar cambios sensibles en la recuperación, la cognición o la función psiquiátrica. Estas

evaluaciones funcionales son fundamentales para comparar la gravedad de las lesiones y los resultados

no solo entre cohortes, sino también entre otros grupos de laboratorio, de manera similar a cómo la

escala de coma de Glasgow es el estándar de oro para identificar la gravedad de las lesiones al llegar a

la clínica. Discutimos algunas de estas evaluaciones neurológicas y funcionales en detalle en ) que los

experimentos de laboratorio controlados. Sin embargo, existen muchas pruebas neurológicas y

de las lesiones y los resultados no solo entre cohortes, sino también entre otros grupos de laboratorio,

de manera similar a cómo la escala de coma de Glasgow es el estándar de oro para identificar la gravedad

de las lesiones al llegar a la clínica. Discutimos algunas de estas evaluaciones neurológicas y funcionales

en detalle en ) que los experimentos de laboratorio controlados. Sin embargo, existen muchas pruebas

neurológicas y funcionales bien establecidas que pueden identificar cambios sensibles en la

recuperación, la cognición o la función psiquiátrica. Estas evaluaciones funcionales son fundamentales

para comparar la gravedad de las lesiones y los resultados no solo entre cohortes, sino también entre

otros grupos de laboratorio, de manera similar a cómo la escala de coma de Glasgow es el estándar de

oro para identificar la gravedad de las lesiones al llegar a la clínica. Discutimos algunas de estas

evaluaciones neurológicas y funcionales en detalle en pero también otros grupos de laboratorio, de forma

Dado que los traumatismos suelen asociarse con daños en la piel y los tejidos blandos, también deben

tenerse en cuenta las diferencias en la cicatrización de heridas entre roedores y humanos. La epidermis

y la dermis de los animales pequeños es más delgada que la de los humanos, lo que crea un desafío para

la sutura de heridas. Sin embargo, los clips para heridas proporcionan una alternativa adecuada a las

técnicas de sutura clásicas, que es rentable y rentable. Además, las ratas y los ratones tienen un menor

riesgo de infección en comparación con los humanos debido a los procesos de cicatrización de heridas

más rápidos y su capacidad para convertir la L-gluconogammalactona en vitamina C ( Abdullahi et al.,

2014 ).

La coagulopatía inducida por LCT se manifiesta como hemorragia intracraneal diseminada, sangrado

sistémico o hematoma intracerebral y está estrechamente relacionada con malos resultados clínicos y

(2018)sugiere una gran similitud con la coagulopatía traumática aguda humana en términos de

temporalidad, tipo de lesión, mecanismos compensatorios y deficiencias en los sistemas de coagulación.

Sin embargo, los resultados cuantitativos en la coagulación de la sangre no son totalmente transferibles

debido a las diferencias específicas de especie en los factores de coagulación en el suero, como los

factores de coagulación (F)V, FII, FXII y FXIII, que estaban elevados en ratas en comparación con

humanos sanos. donantes ( Karges et al., 1994 ). Además, los factores de coagulación FVIII, XI, X y XI

se redujeron en ratas en comparación con el plasma humano combinado. Otros estudios han identificado

una disminución del recuento de plaquetas y una reducción de la capacidad de respuesta a la trombina

en animales pequeños en comparación con los humanos ( Derian et al., 1995).). Estos factores pueden

afectar la identificación de biomarcadores para patologías inducidas por LCT.

ocurren como resultado directo del entorno excitotóxico, el daño mitocondrial, la inflamación y la lesión

tisular. Aunque estas convulsiones no se consideran "epilépticas", pueden exacerbar el daño inicial (

Temkin, 2009).). La lesión secundaria involucra varios mecanismos fisiológicos asociados con el daño

progresivo (Pitkanen et al., 2002). La activación crónica de cascadas inflamatorias, estrés oxidativo y

edema provoca la acumulación de radicales libres y especies reactivas de oxígeno. Estos factores se ven

agravados por la neurodegeneración, la disfunción mitocondrial y la interrupción prolongada de la

homeostasis. Además, los mecanismos de autorreparación ocurren simultáneamente e incluyen procesos

plásticos, como la remodelación axonal estructural, la neurogénesis, la gliosis y la angiogénesis ( Lucke-

Wold et al., 2015 ).

Clásicamente, la epileptogénesis se define como el período de tiempo en el que un cerebro normal se

latente" en el que un ataque epileptogénico (mecánico, químico o de otro tipo) desencadenó una serie

de cambios y finalmente terminó con la aparición de una convulsión. Sin embargo, ciertos procesos,

como la plasticidad molecular y celular, las cascadas inflamatorias y la neurodegeneración, pueden

continuar indefinidamente más allá de la aparición de la primera convulsión (Pitkanen et al., 2002;

Dudek y Staley, 2012).). Recientemente, la Liga Internacional contra la Epilepsia revisó la definición

de epileptogénesis para incluir la modificación de la enfermedad y el concepto de progresión continua

de la epilepsia. Por lo tanto, el término "modificación de la enfermedad" tiene dos componentes

principales: (i) el alivio o la prevención del desarrollo de convulsiones, denominado

"antiepileptogénesis", y (ii) la modificación de las comorbilidades asociadas con la EPT. En la próxima

sección, discutimos algunos de los principales mecanismos asociados con la progresión de la

2013 ). La microglía y los astrocitos activados desempeñan un papel importante en la inflamación al

liberar citocinas proinflamatorias en el entorno neuronal y promover la formación de cicatrices alrededor

de la lesión tisular. Las cascadas de citocinas en el cerebro regulan vías importantes, como la función

neuroendocrina, la plasticidad sináptica, el metabolismo de los neurotransmisores, la neurogénesis y la