pág. 9818
ENFOQUE TERAPÉUTICO DE LA
HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA
NOCTURNA
Therapeutic Approach to Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria
Diana Eugenia Saquicela Guayacondo
Investigador Independiente
Karen Lissbeth Espinosa Feijoó
Investigador Independiente
Anggie Nicole San Wong Pazmiño
Investigador Independiente
Gellibert Alexandra Argote Veliz
Investigador Independiente
Luis Andrés Castro García
Investigador Independiente
Valeria Alexandra Vásconez Montalvo
Investigador Independiente
pág. 9819
DOI: https://doi.org/10.37811/cl_rcm.v8i5.14367
Enfoque terapéutico de la hemoglobinuria paroxística nocturna
Diana Eugenia Saquicela Guayacondo
1
dianaeu27@hotmail.com
https://orcid.org/0009-0006-7890-0094
Investigador Independiente
Karen Lissbeth Espinosa Feijoó
karenlissbethespinosa@hotmail.com
https://orcid.org/0009-0007-4411-0198
Investigador Independiente
Anggie Nicole San Wong Pazmiño
anggie_san-wong@hotmail.com
https://orcid.org/0009-0009-3009-2624
Investigador Independiente
Gellibert Alexandra Argote Veliz
gellibertargote94@gmail.com
https://orcid.org/0009-0003-7481-8489
Investigador Independiente
Luis Andrés Castro García
luiscastrogarcia23@gmail.com
https://orcid.org/0009-0006-5608-6108
Investigador Independiente
Valeria Alexandra Vásconez Montalvo
vale-297@hotmail.com
https://orcid.org/0009-0006-3008-4649
Investigador Independiente
RESUMEN
La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es una enfermedad poco frecuente, en la que los
glóbulos rojos se destruyen prematuramente. Las personas afectadas carecen del gen PIG-A, el cual es
muy importante para que el glicosilfosfatidilinositol (GPI) permita la adhesión de ciertas proteínas a
las células sanguíneas. Sin PIG-A, las proteínas involucradas no pueden proteger a las células de los
componentes del complemento en la sangre, lo que lleva a la destrucción de los glóbulos rojos. En la
antigüedad el tratamiento de la HPN era paliativo, con una supervivencia media de 15-20 años y la
trombosis como principal causa de muerte. Las medidas terapéuticas incluían corticosteroides, terapia
con andrógenos, transfusiones de glóbulos rojos y terapia anticoagulante, aunque con efectividad
limitada y riesgos de eventos adversos. El trasplante alogénico de células madre era el único
tratamiento curativo, generalmente reservado para pacientes jóvenes con falla de médula ósea. La
introducción de inhibidores del complemento ha incrementado la tasa de supervivencia, acercándola a
la de poblaciones sanas de igual sexo y edad, y está indicado para casos de HPN hemolítica clásica
con complicaciones severas.
Palabras claves: hemoglobinuria paroxística nocturna, PIG-A, glicosilfosfatidilinositol, tratamiento
1
Autor Principal
Correspondencia: dianaeu27@hotmail.com
pág. 9820
Therapeutic Approach to Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria
ABSTRACT
Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) is a rare disease where red blood cells are prematurely
destroyed. Affected individuals lack the PIG-A gene, crucial for glycosylphosphatidylinositol (GPI) to
attach certain proteins to blood cells. Without PIG-A, these proteins cannot protect cells from blood
complement components, leading to red cell destruction. Historically, treatment was palliative with a
median survival of 15-20 years, and thrombosis as the leading cause of death. Therapies included
corticosteroids, androgens, blood transfusions, and anticoagulants, with limited efficacy and adverse
risks. Allogeneic stem cell transplant was the only curative option, mainly for young patients with
bone marrow failure. The introduction of complement inhibitors has improved survival rates, aligning
them with healthy populations of the same age and sex, and is recommended for severe hemolytic
PNH cases.
Keywords: paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PIG-A, glycosylphosphatidylinositol, treatment
Artículo recibido 10 septiembre 2024
Aceptado para publicación: 12 octubre 2024
pág. 9821
INTRODUCCIÓN
La Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es una patología poco frecuente, pero puede
comprometer la vida del paciente. Se considera como un proceso hematológico desorganizado que se
caracteriza por la activación desregularizada de la vía terminal de complemento. Las células madre
hematopoyéticas se encuentran afectadas debido a la destrucción intravascular de los glóbulos rojos,
conocida como hemólisis IVH por sus siglas en inglés. Esta condición se origina debido a una
mutación somática en el gen PIGA, mismo que sirve para la síntesis del anclaje de
glucosilfosfatidilinositol (GPI) en la membrana celular. Las proteínas ancladas a GPI, como CD55 y
CD59 se encuentran ausentes, esto permite que los glóbulos rojos queden susceptibles a la destrucción
por el sistema del complemento, llevando a episodios de hemólisis intravascular
(1)
.
El sistema del complemento es importante en la PNH debido a que forma parte del sistema de
respuesta inmune innata, el cual contiene aproximadamente de 50 proteínas séricas y plasmáticas
diferentes entre sí, pero que interactúan para marcar patógenos que serán destruidos y a su vez, inducir
respuestas inflamatorias para combatir la infección. El papel del sistema del complemento es doble:
vigilancia inmunológica y defensa del huésped. Esta patología generalmente se diagnostica en adultos
jóvenes, la severidad de los síntomas varía por diversas causas, principalmente por factores
inmunológicos propios de los pacientes. Los individuos con HPN pueden experimentar anemia
hemolítica, episodios de hemoglobinuria con predominio matutino, y complicaciones trombóticas, que
son una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en esta patología
(2)
.
La HPN también se asocia con otras enfermedades hematológicas, como la anemia aplásica y
síndromes mielodisplásicos debido a la relación que tienen con la médula ósea. En algunos casos, los
pacientes pueden desarrollar ambas patologías debido a la HPN como enfermedad primaria. En cuanto
a la anemia aplásica, en particular, comparte un vínculo patogénico con la HPN por presentar un
mecanismo similar en el cual están involucradas las células madre hematopoyéticas se encuentran
mutadas y clonadas debido a estar presente en entorno inmunológico hostil. En la anemia aplásica,
aquel entorno hostil puede destruir la mayoría de las células madre, dejando una población residual
que puede ser propensa a la mutación PIGA, resultando en HPN. Muchos de los pacientes podrían
cursar con anemia crónica y fatiga extenuante causadas por la IVH y posible falla medular subyacente.
pág. 9822
La anemia crónica en la HPN puede llevar a la dependencia de transfusiones de glóbulos rojos, y
transfusiones crónicas, pudiendo producir una sobrecarga de hierro
(3-4)
.
Los síntomas de la HPN son potencialmente mortales, y los tratamientos son extensos, la combinación
de síntomas incapacitantes y terapéuticas de larga data pueden deteriorar la calidad de vida relacionada
con la salud (HRQOL). El diagnóstico de la HPN se confirma mediante citometría de flujo, que
identifica la deficiencia de CD55 y CD59 en la superficie de los glóbulos rojos y otros tipos de células
sanguíneas. El tratamiento incluye terapias dirigidas al complemento, como el eculizumab, que ha
demostrado reducir significativamente la hemólisis y mejorar la calidad de vida de los pacientes, otras
opciones de tratamiento son los inhibidores de C5, que tiene la capacidad de prevenir la hemólisis
extravascular (EVH), y de controlar la hemólisis intravascular (IVH) en caso de que exista una
supresión completa de la vía terminal, también se encuentran involucrados con la preservación de la
protección inmune innata y se previenen algunos de los efectos dañinos de la inhibición amplia del
sistema del complemento
(5-6)
.
METODOLOGÍA
La hemoglobinuria paroxística nocturna es una patología poco frecuente, por lo que nos interesó
investigar sobre este tema. Nos enfocamos en hacer una revisión bibliográfica exhaustiva en la
búsqueda de comprender más sobre dicha enfermedad. Se tomaron en consideración publicaciones que
abarcan desde el 2020 hasta la actualidad, en idiomas en inglés y en español. Los artículos fueron
buscados en revistas con indexación en PubMed, Scielo, Scopus, WoS y Elsevier, sin embargo
también se tomó en consideración fuentes bibliográficas como páginas Web para complementar la
información.
Epidemiología
La PNH se registró por primera vez en la literatura médica a finales del siglo XIX. La patología se le
atribuyó el nombre aquel nombre debido a la creencia de que la hemólisis y la subsiguiente
hemoglobinuria ocurrían sólo en episodios intermitentes (paroxísticamente) y con predominio
nocturno. Actualmente se sabe que la hemoglobinuria puede aparecer paroxísticamente, sin embargo,
la hemólisis no tiene un horario predilecto, puesto que sucede tanto en el día como en la noche. La
PNH afecta tanto a hombres y mujeres en igual número, sin embargo, algunos autores consideran que
pág. 9823
las mujeres presentan con mayor incidencia este trastorno. La prevalencia se estima entre 0,5 y 1,5 por
millón de personas en la población, representando entre 1%- 3% a nivel mundial
(7)
.
La HPN se ha descrito en personas de diversos orígenes étnicos sin tener predominio algún continente
en específico, aunque puede ocurrir con mayor frecuencia en personas del Sudeste Asiático o del
Medio Oriente debido a que los habitantes de estos continentes tienen mayores tasas de anemia
aplásica. El trastorno puede afectar a personas de cualquier edad, pero la incidencia mediana al
diagnóstico es entre los 35 – 45 años
(8)
.
La HPN ha sido denominada "el gran imitador" debido a la variedad de signos y síntomas observados
durante su manifestación inicial y curso. Esta variedad refleja las contribuciones de los siguientes tres
mecanismos fisiopatológicos subyacentes (9). Aproximadamente el 88 % de las personas con HPN
experimentan anemia. Los síntomas más comunes son: debilidad acompañada de fatiga extrema,
disnea, dolor abdominal, daño renal y disfunción eréctil. Existe una tasa de mortalidad elevada debido
al riesgo de presentar trombosis. La anemia también puede impactar severamente la función cognitiva,
causando problemas de concentración y memoria. Este conjunto de síntomas y complicaciones
subraya la gravedad de la HPN y la necesidad de un manejo médico integral para mejorar la calidad de
vida de los afectados
(10)
.
Tabla 1. Clasificación de la hemoglobinuria paroxística nocturna
Subtipo
Descripción
HPN clásico - tipo I
No se observan signos significativos de
insuficiencia medular. En el hemograma
completo, los niveles de leucocitos y plaquetas
suelen ser normales. El clon de células GPI(-)
generalmente supera el 50%. Además, se pueden
observar aumentos en la actividad de lactato
deshidrogenasa (LDH) y en la concentración de
bilirrubina en suero, indicando hemólisis y la
degradación de glóbulos rojos.
pág. 9824
HPN aplásico – tipo II
Se identifica un clon de células GPI(-) en
aproximadamente un 10% a 50% de los casos,
acompañado de signos de hemólisis leve y
leucopenia y/o trombocitopenia. En el
hemograma completo, se observan hemoglobina
por debajo de 10 g/dl, neutrófilos inferiores a 1
G/l y plaquetas por debajo de 80 G/l. La clínica
está predominantemente marcada por síntomas de
falla medular, reflejando la severidad de la
afectación hematológica.
Forma subclínica de HPN – Tipo III
En pacientes con diagnóstico de síndrome
mielodisplásico (SMD) o anemia aplásica (AA),
puede detectarse un clon muy pequeño de células
GPI(-), que oscila entre el 1% y el 10%. Estos
pacientes no muestran evidencia clínica ni de
laboratorio de hemólisis, lo que sugiere una
presentación más leve de la enfermedad. A pesar
de la presencia de este clon, la ausencia de
síntomas hemolíticos destaca la heterogeneidad
en la manifestación de estas condiciones.
El Grupo Internacional de Interés en HPN en el año 2016 creó un sistema de clasificación basado en la
opinión de diferentes hematólogos. Según este sistema, clasificaron a la HPN en 3 subtipos de acuerdo
con la incidencia del clon de células GPI y, los signos y síntomas que producen cada subtipo.
Características de las funciones de las proteínas seleccionadas ancladas a glicofosfatidilinositol
(GPI)
Aproximadamente existen 150 proteínas tipo II, pero más de 20 están presentes en células
hematopoyéticas. Las proteínas ancladas a GPI pertenecen a diferentes tipos de proteínas y moléculas,
pág. 9825
como receptores, co-receptores en vías de transducción de señales, inhibidores del complemento,
enzimas, moléculas de adhesión, proteínas funcionales y antígenos de grupo sanguíneo. Las proteínas
más importantes para la patología de la HPN son CD55 conocida como DAF y CD59 (MIRL),
inhibidores naturales del sistema del complemento. La ausencia de dichas proteínas en los eritrocitos
conlleva a una actividad desregularizada del complemento, provocando la hemólisis crónica y a la
activación plaquetaria, muchas veces los pacientes cursan con trombosis, un porcentaje significativo
podrían presentar afectaciones renales, pulmonares y de médula ósea
(11)
.
La proteína CD55, es una glucoproteína anclada a la membrana celular a través de un GPI con un peso
molecular de 68,000 Da, desempeña un papel importante debido a que inhibe la formación y actividad
de la convertasa de C3 y C5 del complemento mediante las vías de activación clásica y alternativa.
Aquel proceso previene la opsonización y destrucción de eritrocitos por los macrófagos que se
encuentran en el bazo. En ausencia de CD55, puede llevar a una activación descontrolada del
complemento la actividad de la convertasa de C3 (C4b2a) produciendo un aumento en la superficie de
los eritrocitos, incrementando la opsonización y hemólisis extravascular. La activación de la
convertasa de C5 inicia la vía clásica del complemento, resultando en la formación del complejo de
ataque a la membrana (MAC) y causando hemólisis intravascular. La proteína CD59, una
glucoproteína de 19,000 Da, normalmente inhibe la formación del MAC al bloquear la incorporación
del componente C9 en el complejo C5b-C8. En la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), la
ausencia de CD59 en los eritrocitos permite la formación descontrolada del MAC, lo que provoca la
hemólisis intravascular dependiente del complemento
(12-14)
.
Tratamientos Actuales
Existen terapéuticas para controlar esta patología, pero en la actualidad, la única cura para la HPN es
el trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas. El trasplante de médula ósea está asociado
con una alta mortalidad; de acuerdo con diversos estudios realizados durante los últimos años, la tasa
de mortalidad relacionada con este procedimiento fue del 42% a los 12 meses posterior al trasplante.
Existen muchos factores de riesgos asociados al trasplante de médula, por lo que no se considera como
una opción terapéutica viable para la mayoría de los pacientes debido al tiempo para conseguir un
pág. 9826
donante y los riesgos quirúrgicos, siendo recomendado principalmente para aquellos con falla medular
severa y eventos tromboembólicos recurrentes
(15)
.
Entre las opciones terapéuticas actuales se incluyen los mediadores del complemento y terapias de
apoyo. Actualmente, los únicos fármacos aprobados por la FDA para tratar las HPN son los
medicamentos inhibidores del complemento como el eculizumab el cual fue aprobado en el 2007 y
ravulizumab fue el último en ser aprobado en el año 2018, ambos son anticuerpos monoclonales con la
finalidad de unirse a la proteína del complemento C5, para impedir su escisión y la formación del
complejo de ataque terminal. Aquellos 2 fármacos inhibidores de C5 han dado buenos resultados
debido a que los pacientes han disminuido la tasa mortalidad y morbilidad de la HPN desde su
introducción
(16)
.
La mayor parte de la terapéutica relacionada a tratar la HPN se enfoca en manejar los síntomas y
complicaciones. De acuerdo con los síntomas de anemia que presenten, los pacientes que cursan con
esta patología pueden recibir tratamientos de apoyo, como transfusiones de sangre, eritropoyetina,
terapia de reemplazo de hierro, factores de crecimiento. Las transfusiones sanguíneas mejoran la
anemia de manera temporal y elevan los niveles de hemoglobina, debido a que las células
transfundidas expresan CD59 y CD55 en su superficie y presentan resistencia a la lisis iniciada por el
complemento. Los esteroides son recomendados solo para los pacientes que cursen con hemólisis
extravascular sintomática, siendo una opción que debe emplearse a corto plazo
(17)
.
El tratamiento con anticoagulantes, como la heparina y derivados de cumarina, son efectivos para
evitar el riesgo de trombosis, pese al uso de la heparina como tratamiento antitrombótico, el riesgo
trombohemolítico es considerablemente alto. Sin embargo, la terapia con eculizumab ha reducido
notablemente la tasa de eventos trombóticos; en un estudio de cohortes de 10 años en el Reino Unido,
se observaron 3 eventos trombóticos en 22 pacientes tras un año de tratamiento con eculizumab. La
terapia de apoyo como la suplementación con folato, hierro y vitamina B12 puede contribuir a un
aumento de la eritropoyesis en la médula ósea, porque el déficit de folato puede acompañar a la
hemólisis, debido a que el cuerpo intenta compensar la pérdida de sangre produciendo más células
sanguíneas
(18)
.
pág. 9827
Eculizumab
Es un fármaco empleado para prevenir que la autodestrucción de los glóbulos rojos de pacientes con
HNP. También se empleó para el tratamiento de otro trastorno conocido como síndrome urémico
hemolítico atípico (SUHa), por la que se forman coágulos pequeños en los vasos sanguíneos, incluso
el Eculizumab fue usado de forma experimental para tratar a pacientes con COVID-19 y en ciertos
casos de Lupus Eritematoso sistémico (LES). El eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado
que inhibe la proteína C5 del sistema del complemento, previene su activación y la formación del
complejo de ataque de membrana. Esto ayuda a impedir que los glóbulos rojos se descompongan y
ayuda a impedir la formación de coágulos. También se lo conoce con el nombre comercial de Soliris
(19)
.
El fármaco eculizumab es una inmunoglobulina IgGκ conformada por regiones constantes humanas y
regiones determinantes de complementariedad murinas injertadas en regiones variables de la cadena
ligera y pesada del marco humano. Eculizumab está conformado por dos cadenas pesadas que
contienen 448 aminoácidos y dos cadenas ligeras de 214 aminoácidos, el peso molecular aproximado
es de 148 kDa. Eculizumab inhibe la actividad de C5 y se adhiere a los tejidos humanos, como por
ejemplo el epitelio proximal renal y los músculos liso y estriado. En estudios con animales, los
científicos descubrieron que eculizumab atraviesa la barrera placentaria, conllevando a un incremento
de morbimortalidad fetal
(20)
.
El metabolismo de eculizumab inicia a través de enzimas lisosomales, que lo descomponen en
péptidos pequeños y aminoácidos, como es el caso de otras proteínas. En humanos, el volumen de
distribución de eculizumab se asemeja al del plasma. Ensayos farmacodinámicos concluyen que la
inhibición de C5 suficiente para prevenir la hemólisis ocurre a concentraciones plasmáticas de
eculizumab superiores a 35 μg/ml. Las concentraciones plasmáticas máximas de eculizumab con dosis
terapéuticas se alcanzan dentro de 1 hora después de la infusión, garantizando así su eficacia clínica en
poco tiempo
(21)
.
Pese al uso de eculizumab, los pacientes con HPN persisten problemas de tipo hematológico. Por
ejemplo, los individuos tratados con este fármaco pueden experimentar una falta de inhibición
persistente del C5, por ende, van a requerir una mayor dosis, o se mantienen las dosis, pero se emplean
pág. 9828
con mayor frecuencia para prevenir la hemólisis de escape. En un estudio de cohorte realizado por el
Hospital Universitario de Essen en Alemania. Un grupo de 76 pacientes fueron tratados con la dosis
etiquetada de eculizumab administrada por vía intravenosa, siendo administrada en el hospital por
personal especializado. Aproximadamente el 49% de las muestras de pacientes aún tenían actividad
hemolítica detectable. También revelaron que existe una falta de eficacia con eculizumab en pacientes
con variantes mutacionales de C5
(22)
.
Otros fármacos aparte de eculizumab, como otro de tipo inhibidor del C5 conocido como ravulizumab
y el inhibidor del C3 pegcetacoplan han demostrado eficacia clínica y han sido aprobados como
terapias para tratar la HPN. A pesar de estos tratamientos más nuevos, eculizumab sigue siendo la
terapia anti-complemento más utilizada para la HPN en todo el mundo, y los datos del mundo real
sobre los resultados de los pacientes tratados con eculizumab son limitados. Por lo tanto, el objetivo de
este estudio fue describir el perfil clínico y la carga de la enfermedad de los pacientes con HPN
tratados con eculizumab, caracterizando tanto los resultados clínicos y de laboratorio a corto como a
largo plazo
(23)
.
Ravulizumab
Ravulizumab con nombre comercial de Ultomiris ™ de Alexion Pharmaceuticals, Inc., es un
anticuerpo IgG2/4K monoclonal humanizado que se une de forma específica a la proteína terminal del
complemento C5, e inhibe la activación al bloquear su escisión, de esta manera bloquea los eventos
que conlleva a la destrucción mediada por el MAC (complejo de ataque a la membrana) de la unión
neuromuscular (NMJ) y la consecuente debilidad muscular. Este fármaco fue creado a partir del
inhibidor del complemento C5, eculizumab, sin embargo, se agregaron complementos específicos de
aminoácidos que resultan en una disociación más eficiente de C5 tras la endocitosis del anticuerpo
unido y una mayor reciclación facilitada por el receptor Fc neonatal del anticuerpo no unido, de esta
manera se prolonga la vida media de eliminación de la molécula y su duración de acción
(23)
.
Gracias a la prolongada vida media, este fármaco está asociado con una baja carga de administración
(una dosis cada 8 semanas), otorgando concentraciones séricas terapéuticas sostenidas adecuadas para
tratar los síntomas causados por la debilidad muscular y limitar el riesgo de exacerbaciones y crisis.
Los estudios de fase 3 en pacientes como HPN y síndrome hemolítico urémico atípico, revelaron que
pág. 9829
ravulizumab administrado cada 8 semanas otorgó una inhibición completa y sostenida del
complemento terminal C5, y la dosis administrada fue bien tolerada. Durante 26 semanas de esquema
terapéutico, el fármaco administrado cada 8 semanas no fue inferior a eculizumab el cual es
administrado cada 2 semanas en pacientes con HPN que estaban clínicamente estables con el
tratamiento de eculizumab. Los resultados de otras 26 semanas solo usando un fármaco (ravulizumab)
mostraron que los pacientes experimentaron una eficacia duradera
(24,25)
.
Actualmente el tratamiento con ravulizumab ha mostrado eficacia rápida y sostenida, además de buena
tolerancia, tanto en pacientes con miastenia gravis generalizada (gMG) y HPN. En el estudio fase 3
CHAMPION MG, controlado con placebo, obtuvo la aprobación de la FDA en el 2022 para tratar
adultos con gMG AChR Ab+. Ese mismo año, en el mes de agosto Japón lo aprobó para pacientes
cuyos síntomas son difíciles de controlar con inmunoglobulina intravenosa a altas dosis (IVIg) o
plasmaféresis. En la UE, fue aprobado en septiembre de 2022 como terapia complementaria al
tratamiento estándar. Dicha investigación usó datos del estudio CHAMPION MG para evaluar la
farmacocinética, farmacodinámica y posible inmunogenicidad del ravulizumab con dosis de
mantenimiento cada 8 semanas en adultos con gMG AChR Ab+
(26,27)
.
De acuerdo con los 2 ensayos clínicos de fase 3 realizados por Wook et al, de forma aleatorizados,
abiertos y multicéntricos, en dónde compararon el tratamiento basado en ravulizumab cada 8 semanas
en conjunto con eculizumab cada 2 semanas en pacientes con HPN. Este ensayo concluyó que el
fármaco ravulizumab no era inferior a eculizumab, acorde a los resultados primarios y secundarios
clave evaluados. El Estudio 301 (identificador ClinicalTrials.gov: NCT02946463) se realizó en
pacientes sin experiencia con inhibidores del complemento con niveles de deshidrogenasa láctica
(LDH) ≥1.5 veces el límite superior de lo normal (ULN) y con sintomatología compatible con HPN en
el cribado. En ese ensayo, ravulizumab representó una eficacia similar al empleo de eculizumab en los
puntos co-primarios de evitación de transfusiones y normalización de LDH (LDH ULN = 246 u/l)
(28)
.
Otra investigación fue completada bajo el nombre de Estudio 302 (identificador ClinicalTrials.gov:
NCT03056040), a diferencia del Estudio 301, este si incluyó a pacientes con experiencia en
inhibidores del complemento que presentaban estabilidad durante más de 6 meses con tratamiento de
eculizumab y con niveles de LDH menores a 1.5 × ULN en el cribado. Dicha investigación reveló que
pág. 9830
ravulizumab tenía una eficacia igual al eculizumab en el punto final primario del cambio porcentual
desde el inicio en los niveles de LDH. Ravulizumab también representó tener una eficacia igual en los
cuatro puntos secundarios clave: la proporción de pacientes con BTH (hemólisis de ruptura), cambio
desde el inicio en la QoL (calidad de vida) evaluada por la escala FACIT-Fatiga (Fatiga de la
Evaluación Funcional de la Terapia de Enfermedades Crónicas), proporción de pacientes con evitación
de transfusiones y proporción de pacientes con niveles de hemoglobina estabilizados
(29,30)
.
Tabla 2. Dosis de ravulizumab basada en el peso para pacientes adultos
Intervalo de peso
corporal (kg)
Dosis de carga
(mg)
Dosis de
mantenimiento
(mg)
Intervalo de
administración
≥40 a <60
2400
3000
Cada 8 semanas
≥60 a <100
2700
3300
Cada 8 semanas
≥100
3000
3600
Cada 8 semanas
Limitaciones de la Inhibición de C5: Hemólisis Extravascular
Los fármacos inhibidores de C5 ofrecen el beneficio de brindar una posología más favorable
reduciendo la carga del tratamiento y a su vez, representa una mejoría en la calidad de vida de los
pacientes. Estos fármacos también controlan la hemólisis intravascular de PK, como en el caso del
tratamiento con eculizumab en una proporción relevante de casos. Aproximadamente el 25% de los
casos pese al tratamiento, aun van a requerir las transfusiones de sangre. Generalmente las patologías
hematológicas secundarias se producen por la insuficiencia medular, la más frecuente es la anemia
residual, muchas veces se considera de tipo iatrogénica, siendo causada por la misma inhibición de C5,
y que puede incluir deficiencias nutricionales o eritropoyesis ineficiente, otra patología que puede ser
el resultado de la inhibición del C5 es la hemólisis extravascular mediada por C3. Los medicamentos
anti-C5 bloquean la formación del MAC y la lisis intravascular de los eritrocitos HPN. Sin embargo,
tras la inhibición de C5, todavía hay una actividad no controlada de la convertasa C3 debido a la
actividad constante de la vía alternativa y la falta de CD55. La activación de C3 en la superficie de los
eritrocitos conduce a la deposición de C3b y de C3d, dando como resultado la opsonización y
hemólisis anticipada de los glóbulos rojos HPN. Dando como resultado la anemia hemolítica
extravascular residual, la cual es detectable mediante la prueba directa de antiglobulina para C3. Este
pág. 9831
efecto colateral, que varía significativamente entre los pacientes, puede presentarse en casi todos los
casos y es común a todos los medicamentos anti-C5. Esto convierte la hemólisis extravascular en un
problema clínicamente relevante, difícil de superar incluso con nuevos inhibidores terminales
(31-33)
.
Pegcetacoplan
Pegcetacoplan (Empaveli™) es un fármaco de tipo pentadecapéptido PEGilado desarrollado por
Apellis Pharmaceuticals, empleado para el tratamiento de enfermedades mediadas por el
complemento. Este fármaco actúa uniéndose al componente 3 del complemento (C3) y su fragmento
de activación C3b, controlando el clivaje de C3 y el inicio de efectos secundarios como hemólisis
extravascular mediada por C3b y la hemólisis intravascular mediada por el complemento terminal.
Este fármaco fue aprobado en mayo de 2021 en EE. UU. Como esquema terapéutico para tratar la
HPN. En la actualidad el pegcetacoplan aún se está evaluando su uso en la UE y Australia. También se
investiga como opción terapéutica en otras enfermedades mediadas por el complemento como
glomerulopatía por C3 y la degeneración macular relacionada con la edad. La dosis recomendada es de
1080 mg dos veces por semana, administrada como infusión subcutánea
(34)
.
Una de las principales ventajas del esquema terapéutico con Pegcetacoplan es que puede ser
autoadministrado en casa por el paciente, de acuerdo con sus requerimientos, bajo la prescripción del
médico tratante, de aquella manera no será necesaria la supervisión por el personal de enfermería que
se encargue de la administración de medicamentos intravenosos y evitar el traslado hasta un centro
médico para la dosificación. El uso de este fármaco no sólo ha representado una mejoría hematológica,
sino también, los pacientes han reportado un aumento en las medidas de calidad de vida
principalmente la disminución de los niveles de fatiga en varios ensayos clínicos. Investigaciones
actuales de costos demostraron un ahorro de $1.7 millones para proveedores de seguros de salud en
EE. UU. durante un período de 3 años, debido a la disminución de requisitos de transfusión y menor
cantidad de cuadros clínicos de hemólisis de ruptura cuando los pacientes fueron tratados con este
fármaco
(35)
.
El ensayo PHAROAH (NCT02264639) fue un estudio de fase Ib abierto, prospectivo y no
aleatorizado, que se realizó en siete centros clínicos en EE. UU. En el cual participaron pacientes con
HPN) mayores de 18 años, con un peso superior a 55 kg y niveles de hemoglobina inferiores a 10
pág. 9832
g/dL, dichos pacientes estaban siguiendo el esquema terapéutico con eculizumab durante tres meses
previos al ensayo. Se formaron cuatro cohortes en las que pegcetacoplan, en dosis de 25-360 mg/día,
fue administrado por el personal de enfermería como forma de capacitación, permitiendo
posteriormente la autoadministración subcutánea con una bomba de jeringa ambulatoria. Nueve
pacientes se inscribieron, de los cuales, cuatro completaron el ensayo de dos años, luego se unieron al
estudio de extensión y discontinuaron eculizumab entre los días 457 y 626
(36,37)
.
Los criterios de valoración se basaron en la cantidad y gravedad de los eventos adversos emergentes
del tratamiento (TEAE) y los parámetros farmacocinéticos de pegcetacoplan. Durante los dos años que
duró el ensayo, se reportaron 427 TEAE, de los cuales 68 estuvieron potencialmente relacionados con
pegcetacoplan, y 48 de estos efectos adversos tuvieron relación con el sitio de inyección. Hubo doce
eventos adversos graves (SAE) en dos pacientes, sin embargo, ocho pacientes fueron TEAE. La
mayoría de los pacientes alcanzaron la concentración sérica en estado estacionario de pegcetacoplan
entre las 6 y 8 semanas tras el inicio del tratamiento. La terapéutica con pegcetacoplan mejoró los
niveles de hemoglobina, redujo ARC, LDH y bilirrubina total, y todos los pacientes que completaron
el estudio evitaron transfusiones. Este fármaco incrementó la distribución clonal de los glóbulos rojos
de PNH tipo II y III y disminuyó la deposición de fragmentos de C3 en estas células
(38)
.
Danicopan e Iptacopan
Tanto como el danicopan e iptacopan son fármacos son inhibidores de la vía alternativa del
complemento, utilizados en conjunto con el eculizumab, ravulizuman y pegcetacoplan en el
tratamiento de HPN.
Danicopan es fármaco de tipo inhibidor oral de primera clase del factor D de la vía alternativa del
complemento. La inhibición terapéutica del factor D está diseñada para controlar la hemólisis
intravascular y prevenir la hemólisis extravascular mediada por C3. El ensayo de fase II realizado por
Risitano et al, que tuvo como objetivo la búsqueda de dosis adecuada para los pacientes. Diez
pacientes no tratados con HPN y hemólisis recibieron monoterapia con danicopan con dosis de 100-
200 mg tres veces al día. Los objetivos en dichos individuos incluyeron cambios en las
concentraciones LDH al día 28 (objetivo principal), LDH al día 84 y hemoglobina. Se evaluaron la
seguridad, farmacocinética/farmacodinámica y los resultados informados por los pacientes
(39)
.
pág. 9833
Dicho ensayo demostró que el danicopan fue bien tolerado por los pacientes y mostró una inhibición
muy importante de hemólisis intravascular y a su vez, mejoraron los niveles de hemoglobina en
pacientes con HPN no tratados. Sin embargo, algunos pacientes presentaron una hemólisis
intravascular residual de bajo nivel, posiblemente como consecuencia del aumento de eritrocitos
deficientes en GPI, susceptibles a hemólisis mediada por complemento, y de las características
farmacocinéticas/farmacodinámicas del danicopan
(40)
.
Iptacopan actúa inhibiendo la proteína factor B, un componente importante de la vía alternativa del
complemento, reduciendo la destrucción de glóbulos rojos en pacientes con HPN. Este fármaco fue
evaluado en dos ensayos de fase 3. El primero, APPOINT-PNH, fue un ensayo de un solo brazo y
abierto que evaluó la eficacia de iptacopan como tratamiento de primera línea en 40 pacientes con
HPN sin experiencia con inhibidores de C5. El objetivo fue aumentar al menos 2 g/dL en hemoglobina
en el 94% de los pacientes evaluables en la semana 24 y lo lograron. También disminuyeron los
niveles de LDH en casi todos los pacientes y se observó una mejora significativa en la fatiga
(41)
.
El segundo ensayo nombrado como APPLY-PNH, fue un ensayo de tipo aleatorizado y abierto que
evaluó iptacopan como tratamiento de segunda línea en pacientes tratados previamente con inhibidores
de C5. Aproximadamente el 85% de los pacientes logró una mejora de al menos 2 g/dL en
hemoglobina y el 70% mantuvo niveles de al menos 12 g/dL sin transfusiones durante la semana 24.
También mejoró la calidad de vida debido a una reducción de fatiga en comparación con el brazo de
inhibidores de C5, aunque no hubo diferencia importante en la reducción de LDH
(42)
.
Tabla 3. Fármacos usados para tratar la HPN
Componente
Modo de acción
Efectos secundarios
Eculizumab
Inhibidor de C5/ anticuerpo
monoclonal
Urticaria, erupción cutánea;
hinchazón de ojos, cara,
labios, lengua o garganta;
disfonía; o dificultad para
respirar o deglutir, contusión
y constipación.
Ravulizumab
Inhibidor de C5/ anticuerpo
Cefalea, náuseas, vómitos,
pág. 9834
monoclonal
fiebre, urticaria, mialgia
acompañada de síntomas
respiratorios,
fotosensibilidad, y riesgo de
infecciones por especies de
Neisseria
Pegcetacoplan
Inhibidor de C3/ anticuerpo
monoclonal
Cefalea, fiebre, sarpullido,
disnea, rigidez de cuello,
náuseas, confusión, riesgo
grave de infecciones por
especies de Streptococcus,
Neisseria y Haemophilus
influenzae
Danicopan
inhibidor del factor D,
Inhibidor de C3
Fiebre, escalofríos, aftas
bucales, odinofagia, sangrado
inusual, tos seca, sibilancias,
pérdida de peso, síntomas de
meningitis.
Iptacopan
inhibidor del factor B,
Inhibidor de C3
Lipoatrofia, sarcopenia,
síndrome de Cushing,
osteoporosis, efectos
diabetogénicos,
condromalacia, úlcera
péptica, atrofia de la corteza
suprarrenal y depresión.
pág. 9835
Tratamiento de apoyo
El tratamiento de apoyo en pacientes con HPN puede incluir la administración de hierro oral para
compensar las pérdidas urinarias, así como la ingesta de suplementos como el ácido fólico y vitamina
B12. La mayoría de los pacientes con esta patología van a requerir transfusión de glóbulos rojos
debido a la incapacidad de mantener niveles adecuados de hemoglobina. Algunos fármacos dentro del
esquema terapéutico de la HPN tienen como efectos secundarios la posibilidad de adquirir infecciones
bacterianas las cuales pueden agravar las crisis hemolíticas, por lo que se recomienda iniciar el
tratamiento con antibióticos lo más pronto posible. Aunque los glucocorticoides son utilizados con
bastante frecuencia, se consideran una terapia empírica sin estudios que respalden su eficacia. En
algunos casos, su uso a corto plazo puede ayudar a reducir la gravedad y duración de las crisis
hemolíticas
(43)
.
Para los pacientes con un alto tamaño de clona HPN y otros factores de riesgo, se debe considerar la
profilaxis primaria con anticoagulantes. La profilaxis secundaria con eculizumab es de elección en
pacientes que han experimentado eventos tromboembólicos. El tratamiento inmunosupresor puede ser
necesario en casos de que esta patología esté asociada a anemia aplásica y deficiencia de médula ósea,
aunque no se recomienda para tratar las crisis hemolíticas. Esta enfermedad se asocia con disfunción
de la médula ósea, debido al ataque inmunológico contra las células madre hematopoyéticas, que a
menudo conduce a leucopenia y trombocitopenia. Alrededor del 50% de los pacientes con anemia
aplásica cursarán con trastorno de insuficiencia de la médula ósea autoinmunitario, por lo que en
algunos casos será necesario el trasplante de médula ósea alogénico
(44)
.
CONCLUSIÓN
La HPN es una patología hematológica clonal causada por una mutación en el gen PIGA, causando
una deficiencia de proteínas ancladas a glicofosfatidilinositol (GPI) en la superficie de las células
sanguíneas. Las proteínas más importantes para proteger las células de la activación del complemento
son CD55 y la CD59. La ausencia dichas proteínas da paso a que el sistema de complemento destruya
los eritrocitos, provocando hemólisis intravascular. Dicho mecanismo patogénico revela la verdadera
importancia de las proteínas GPI-ancladas en la protección celular contra el ataque inmunológico. Los
avances en el tratamiento de la HPN se han centrado en la inhibición de la vía del complemento,
pág. 9836
especialmente del componente C5 y también del complemento C3. Los inhibidores del complemento
como eculizumab, ravulizumab y pegcetacoplan han revolucionado el manejo de la patología,
disminuyendo la incidencia de los episodios hemolíticos y la necesidad de transfusiones, aquello
representa una mejora de la calidad de vida de los pacientes. Estos tratamientos pese a los efectos
adversos y que muchas veces el sistema inmunitario se encuentre más sensible, han demostrado ser
altamente efectivos, marcando un hito en la terapia de la HPN. Diversos estudios y ensayos recalcan la
importancia de la investigación continua en este campo para optimizar los resultados clínicos y reducir
los efectos secundarios.
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