MICROARNS COMO BIOMARCADORES
PRONÓSTICOS DE DIABETES MELLITUS TIPO
2. UNA REVISIÓN SISTEMÁTICA
MICRORNAS AS PROGNOSTIC BIOMARKERS OF TYPE 2
DIEABETES MELLITUS. A SYSTEMATIC REVIEW
Jorge Leonardo Carchipulla Garnica
Universidad Católica de Cuenca
Andrea Fernanda Jimbo Guillermo
Premium Laboratorio Clínico
Pedro Rosendo Chalma
Universidad Nacional Autónoma de México, México
pág. 12848
DOI: https://doi.org/10.37811/cl_rcm.v9i1.16886
MicroARNs como biomarcadores pronósticos de Diabetes Mellitus tipo 2.
Una revisión sistemática
Jorge Leonardo Carchipulla Garnica1
jorge.carchipullag@outlook.com
https://orcid.org/0000-0001-8396-3424
Universidad Católica de Cuenca
Premium Laboratorio Clínico
Ecuador
Andrea Fernanda Jimbo Guillermo
andrea.jimbog@gmail.com
https://orcid.org/0009-0002-6405-2275
Premium Laboratorio Clínico
Ecuador
Pedro Rosendo Chalma
prosendo.chalma@gmail.com
https://orcid.org/0000-0001-9449-650X
Universidad Nacional Autónoma de México,
México
Universidad Católica de Cuenca, Cuenca
RESUMEN
La Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2), es una enfermedad multifactorial, causada por una desregulación de
la homeostasis de la glucosa, que se asocia a factores genéticos, sociales y medioambientales. En la
acualidad se considera una epidemia creciente, donde 527 millones de personas alrededor del mundo
tienen DM y en los próximos 25 años la prevalencia mundial aumentará alrededor de un 46%. Por ende,
es de vital importancia contar con nuevos biomarcadores que permitan un diagnóstico oportuno o para
pronósticar el riesgo de desarrollo de la enfermedad. En este sentido, se realizó una revisión sistemática
de los principales microARN que puedieran ser utilizados como biomarcadores pronósticos de DM2.
Las búsquedas bibliográficas se realizaron utilizando las bases de datos PubMed y Cochrane con el
término “microARN and T2DM” y siguiendo los lineamientos de PRISMA 2020, se seleccionaron un
total de 25 artículos, cuyos resultados y/o bibliografía permitían cumplir el objetivo propuesto, siendo
catalogados como biomarcadores pronósticos los siguientes microARNs: miR-21, miR-122, miR-135a,
miR-30a-5p, miR-375, miR-126.
Palabras clave: microARN, Epigenética, DM2
1 Autor principal.
Correspondencia: jorge.carchipullag@outlook.com
DOI: https://doi.org/10.37811/cl_rcm.v9i1.16886
MicroARNs como biomarcadores pronósticos de Diabetes Mellitus tipo 2.
Una revisión sistemática
Jorge Leonardo Carchipulla Garnica1
jorge.carchipullag@outlook.com
https://orcid.org/0000-0001-8396-3424
Universidad Católica de Cuenca
Premium Laboratorio Clínico
Ecuador
Andrea Fernanda Jimbo Guillermo
andrea.jimbog@gmail.com
https://orcid.org/0009-0002-6405-2275
Premium Laboratorio Clínico
Ecuador
Pedro Rosendo Chalma
prosendo.chalma@gmail.com
https://orcid.org/0000-0001-9449-650X
Universidad Nacional Autónoma de México,
México
Universidad Católica de Cuenca, Cuenca
RESUMEN
La Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2), es una enfermedad multifactorial, causada por una desregulación de
la homeostasis de la glucosa, que se asocia a factores genéticos, sociales y medioambientales. En la
acualidad se considera una epidemia creciente, donde 527 millones de personas alrededor del mundo
tienen DM y en los próximos 25 años la prevalencia mundial aumentará alrededor de un 46%. Por ende,
es de vital importancia contar con nuevos biomarcadores que permitan un diagnóstico oportuno o para
pronósticar el riesgo de desarrollo de la enfermedad. En este sentido, se realizó una revisión sistemática
de los principales microARN que puedieran ser utilizados como biomarcadores pronósticos de DM2.
Las búsquedas bibliográficas se realizaron utilizando las bases de datos PubMed y Cochrane con el
término “microARN and T2DM” y siguiendo los lineamientos de PRISMA 2020, se seleccionaron un
total de 25 artículos, cuyos resultados y/o bibliografía permitían cumplir el objetivo propuesto, siendo
catalogados como biomarcadores pronósticos los siguientes microARNs: miR-21, miR-122, miR-135a,
miR-30a-5p, miR-375, miR-126.
Palabras clave: microARN, Epigenética, DM2
1 Autor principal.
Correspondencia: jorge.carchipullag@outlook.com
pág. 12849
MicroRNAs as prognostic biomarkers of Type 2 Dieabetes Mellitus. A
systematic review
ABSTRACT
Type 2 Diabetes Mellitus (DM2) is a multifactorial disease caused by a deregulation of glucose
homeostasis, which is associated with genetic, social and environmental factors. It is currently
considered a growing epidemic, with 527 million people around the world suffering from DM and in
the next 25 years the global prevalence will increase by around 46%. Therefore, the development of new
biomarkers that can predict the prognosis or the risk of developing the disease is of vital importance. In
relation to this, a systematic review of the main miRNAs that could be used as prognostic biomarkers
of DM2 was carried out. The bibliographic searches were carried out using the PubMed and Cochrane
databases with the term “miRNA and T2DM” and following the PRISMA 2020 guidelines, a total of 25
articles were selected, whose results and/or bibliography allowed to meet the proposed objective, being
classified as prognostic biomarkers the following miRNAs: miR-21, miR-122, miR-135a, miR-30a-5p,
miR-375, miR-126.
Keywords: miRNA, Epigenetics, T2DM
Artículo recibido 15 enero 2025
Aceptado para publicación: 19 febrero 2025
MicroRNAs as prognostic biomarkers of Type 2 Dieabetes Mellitus. A
systematic review
ABSTRACT
Type 2 Diabetes Mellitus (DM2) is a multifactorial disease caused by a deregulation of glucose
homeostasis, which is associated with genetic, social and environmental factors. It is currently
considered a growing epidemic, with 527 million people around the world suffering from DM and in
the next 25 years the global prevalence will increase by around 46%. Therefore, the development of new
biomarkers that can predict the prognosis or the risk of developing the disease is of vital importance. In
relation to this, a systematic review of the main miRNAs that could be used as prognostic biomarkers
of DM2 was carried out. The bibliographic searches were carried out using the PubMed and Cochrane
databases with the term “miRNA and T2DM” and following the PRISMA 2020 guidelines, a total of 25
articles were selected, whose results and/or bibliography allowed to meet the proposed objective, being
classified as prognostic biomarkers the following miRNAs: miR-21, miR-122, miR-135a, miR-30a-5p,
miR-375, miR-126.
Keywords: miRNA, Epigenetics, T2DM
Artículo recibido 15 enero 2025
Aceptado para publicación: 19 febrero 2025
pág. 12850
INTRODUCCIÓN
La Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2), es una enfermedad multifactorial, causada por una desregulación de
la homeostasis de la glucosa, que se asocia a factores genéticos, sociales y medioambientales (1).
Actualmente es una epidemia creciente, y 527 millones de personas alrededor del mundo tienen DM y
en los próximos 25 años la prevalencia mundial aumentará alrededor de un 46% (2). Por ende es de vital
importancia, el desarrollo de nuevos biomarcadores que puedan predecir el pronóstico o el riesgo de
desarrollo de la enfermedad, en donde la epigenética juega un rol clave.
La epigenética se define como un fenotipo estable y heredable que resulta de cambios en la expresión
génica, pero que no altera la secuencia de nucleótidos del ADN. Generalmente estos rasgos epigenéticos
son modificaciones reversibles y se pueden heredar mitótica y meioticamente, a pesar de esto, también
pueden producirse cambios en el fenotipo de manera aleatoria debido a cambios ambientales que
modifican los factores y enzimas responsables de la transcripción de los genes. Los mecanismos
epigenéticos involucrados en la regulación de la expresión génica son: la metilación del ADN,
modificaciones postraduccionales de histonas y microARN (3,4).
MicroARN
Los microARN son pequeñas moléculas de ARN no codificante que contienen alrededor de 22 a 25
nucleótidos. Están ampliamente presentes en plantas, animales, virus y funcionan a través de la
regulación postranscripcional del silenciamiento del ARN y la expresión genética, desempeñando un
papel en el desarrollo, metabolismo, proliferación celular, crecimiento, diferenciación y muerte. Los
microARN son funcionalmente complejos y su disfunción a menudo está estrechamente asociada con
cambios en el comportamiento celular, especialmente en enfermedades.
La biogénesis de los microARN ocurre en el núcleo, luego en el citoplasma, se ensamblan junto con
algunas proteínas en un complejo ribonucleoproteico llamado RISC. El componente microARN del
complejo RISC se une a la secuencia complementaria del ARNm diana, dependiendo del grado de
complementariedad, y conduce a la degradación del ARNm y/o inhibición de la síntesis de proteínas (5).
La mayoría de las secuencias de microARN maduros se encuentran dentro de intrones o exones de ARN
no codificantes, así como intrones de pre‐mRNA. La mayoría de los genes de microARN son transcritos
por la ARN polimerasa II (Pol II) como grandes microARN primarios (pri‐microARNs) que contienen
INTRODUCCIÓN
La Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2), es una enfermedad multifactorial, causada por una desregulación de
la homeostasis de la glucosa, que se asocia a factores genéticos, sociales y medioambientales (1).
Actualmente es una epidemia creciente, y 527 millones de personas alrededor del mundo tienen DM y
en los próximos 25 años la prevalencia mundial aumentará alrededor de un 46% (2). Por ende es de vital
importancia, el desarrollo de nuevos biomarcadores que puedan predecir el pronóstico o el riesgo de
desarrollo de la enfermedad, en donde la epigenética juega un rol clave.
La epigenética se define como un fenotipo estable y heredable que resulta de cambios en la expresión
génica, pero que no altera la secuencia de nucleótidos del ADN. Generalmente estos rasgos epigenéticos
son modificaciones reversibles y se pueden heredar mitótica y meioticamente, a pesar de esto, también
pueden producirse cambios en el fenotipo de manera aleatoria debido a cambios ambientales que
modifican los factores y enzimas responsables de la transcripción de los genes. Los mecanismos
epigenéticos involucrados en la regulación de la expresión génica son: la metilación del ADN,
modificaciones postraduccionales de histonas y microARN (3,4).
MicroARN
Los microARN son pequeñas moléculas de ARN no codificante que contienen alrededor de 22 a 25
nucleótidos. Están ampliamente presentes en plantas, animales, virus y funcionan a través de la
regulación postranscripcional del silenciamiento del ARN y la expresión genética, desempeñando un
papel en el desarrollo, metabolismo, proliferación celular, crecimiento, diferenciación y muerte. Los
microARN son funcionalmente complejos y su disfunción a menudo está estrechamente asociada con
cambios en el comportamiento celular, especialmente en enfermedades.
La biogénesis de los microARN ocurre en el núcleo, luego en el citoplasma, se ensamblan junto con
algunas proteínas en un complejo ribonucleoproteico llamado RISC. El componente microARN del
complejo RISC se une a la secuencia complementaria del ARNm diana, dependiendo del grado de
complementariedad, y conduce a la degradación del ARNm y/o inhibición de la síntesis de proteínas (5).
La mayoría de las secuencias de microARN maduros se encuentran dentro de intrones o exones de ARN
no codificantes, así como intrones de pre‐mRNA. La mayoría de los genes de microARN son transcritos
por la ARN polimerasa II (Pol II) como grandes microARN primarios (pri‐microARNs) que contienen
pág. 12851
una o varias estructuras de tallo-bucle compuestas de aproximadamente 70 nucleótidos cada una. En el
núcleo, los pri‐microARNs son escindidos en estructuras de tallo-bucle llamadas microARN precursores
(pre‐microARNs) por Drosh. Posteriormente los pre-microARNs salen del núcleo hacia al citoplasma
por Exportin 5 (XPO5), y son escindidos por DICER, en ARN bicatenarios pequeños (dsRNA). Luego,
el dúplex de microARN se carga en una proteína argonauta, que promueve el ensamblaje de un complejo
de ribonucleoproteína denominado complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC). Los
microARN maduros son guiados a los 3´ final de su ARNm diana a través del apareamiento de bases, y
conduce a la desestabilización del ARNm y la represión traduccional. En humanos, el apareamiento de
bases de microARN con su diana suele ser imperfecto. Las regulaciones de la expresión de microARN
intrónicos están bajo la misma regulación transcripcional de sus genes hospedadores. Además, las vías
reguladoras postranscripcionales podrían influir en la estabilidad o el procesamiento de horquillas
individuales. Se ha estimado que los microARN regulan la expresión de aproximadamente un tercio de
los genes codificantes de proteínas (5).
La epigenética se define como cambios hereditarios en la expresión génica (fenotipo) sin alteración en
las secuencias de ADN (genotipo). Además de la metilación del ADN y las modificaciones de las
histonas, los microARN también se consideran un componente epigenético importante. Los genes de
los microARN se consideran objetivos de modificaciones epigenéticas como la metilación del ADN y
como reguladores de los modificadores epigenéticos como las DNMT y las histonas deacetilasas. La
expresión de los microARN se controla principalmente a nivel transcripcional que está regulado por
modificaciones epigenéticas de una manera específica en cada tejido. Los Mirtrons deberían mostrar
patrones de expresión consistentes con los genes del huésped, sin embargo, estudios recientes
informaron algunos mirtrons con diferentes patrones de expresión con sus genes del huésped que podrían
explicarse por la transcripción independiente. Sabiendo que las islas CpG dentro de los intrones pueden
actuar como promotores, es razonable plantear la hipótesis de que las islas CpG que contienen mirtrones
podrían estar sujetas a regulación epigenética (6).
A continuación, se describen los principales microARNs que mayor número de estudios tienen, para ser
catalogados como biomarcadores pronósticos antes del desarrollo de la enfermedad:
una o varias estructuras de tallo-bucle compuestas de aproximadamente 70 nucleótidos cada una. En el
núcleo, los pri‐microARNs son escindidos en estructuras de tallo-bucle llamadas microARN precursores
(pre‐microARNs) por Drosh. Posteriormente los pre-microARNs salen del núcleo hacia al citoplasma
por Exportin 5 (XPO5), y son escindidos por DICER, en ARN bicatenarios pequeños (dsRNA). Luego,
el dúplex de microARN se carga en una proteína argonauta, que promueve el ensamblaje de un complejo
de ribonucleoproteína denominado complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC). Los
microARN maduros son guiados a los 3´ final de su ARNm diana a través del apareamiento de bases, y
conduce a la desestabilización del ARNm y la represión traduccional. En humanos, el apareamiento de
bases de microARN con su diana suele ser imperfecto. Las regulaciones de la expresión de microARN
intrónicos están bajo la misma regulación transcripcional de sus genes hospedadores. Además, las vías
reguladoras postranscripcionales podrían influir en la estabilidad o el procesamiento de horquillas
individuales. Se ha estimado que los microARN regulan la expresión de aproximadamente un tercio de
los genes codificantes de proteínas (5).
La epigenética se define como cambios hereditarios en la expresión génica (fenotipo) sin alteración en
las secuencias de ADN (genotipo). Además de la metilación del ADN y las modificaciones de las
histonas, los microARN también se consideran un componente epigenético importante. Los genes de
los microARN se consideran objetivos de modificaciones epigenéticas como la metilación del ADN y
como reguladores de los modificadores epigenéticos como las DNMT y las histonas deacetilasas. La
expresión de los microARN se controla principalmente a nivel transcripcional que está regulado por
modificaciones epigenéticas de una manera específica en cada tejido. Los Mirtrons deberían mostrar
patrones de expresión consistentes con los genes del huésped, sin embargo, estudios recientes
informaron algunos mirtrons con diferentes patrones de expresión con sus genes del huésped que podrían
explicarse por la transcripción independiente. Sabiendo que las islas CpG dentro de los intrones pueden
actuar como promotores, es razonable plantear la hipótesis de que las islas CpG que contienen mirtrones
podrían estar sujetas a regulación epigenética (6).
A continuación, se describen los principales microARNs que mayor número de estudios tienen, para ser
catalogados como biomarcadores pronósticos antes del desarrollo de la enfermedad:
pág. 12852
Tabla 1: Principales microARNs y su rol en la homeostasis de la glucosa, catalogados como
biomarcadores pronósticos de DM2
microARN Función Referencia
miR-21 La hiperglucemia en la intolerancia a la glucosa, pueden regular la
expresión del microARN-21 (miR-21) y afectar las vías de
señalización de la insulina, lo que conduce a una disfunción de las
células endoteliales. Una concentración alta (>16,7 mmol/L) de
glucosa aumenta la expresión de miR-21, lo que lleva a la activación
e inhibición de las vías PTEN/AKT/eNOS y MAPK/ET-1, y a la
sobreexpresión de NO y a la desregulación de la secreción de ET-1,
respectivamente. Una concentración alta (>25 ng/mL) de insulina
disminuyó la expresión de miR-21 y condujo a la activación de
MAPK/ET-1 y a la inhibición de la vía PTEN/AKT/eNOS,
aumentando así la expresión de ET-1 y disminuyendo la secreción
de NO. La expresión de miR-21 dependía de la concentración
relativa de insulina y glucosa. En condiciones simuladas de la etapa
intolerancia a la glucosa (8,3 mmol/L de glucosa + 50 ng/mL de
insulina), el efecto inhibidor de la alta concentración de insulina
sobre la expresión de miR-21 en las células atenuó la activación por
la alta concentración de glucosa, lo que resultó en la regulación
negativa de miR-21, la regulación positiva de ET-1 y la regulación
negativa de la secreción de NO.
(7)
miR-122 MiR-122 regula el metabolismo de glucógeno-glucosa en
hepatocitos o células de carcinoma hepatocelular (HCC) al inhibir la
fosforilación de AMPK
(8)
miR-135a miR-135a actúa sobre el IRS2 y, en consecuencia, anula la
señalización de insulina y la captación de glucosa en las células del
músculo esquelético , que es un factor crítico para el inicio del
fenotipo diabético
(9)
miR-30a-5p Las proteínas de la familia miR-30 funcionan en los eventos de
señalización regulatoria que están involucrados en la respuesta
celular de las células epiteliales pancreáticas durante la transición
epitelial-mesenquimal. El 3′-UTR de Beta2/NeuroD contenía un
sitio de unión de miR-30a-5p y que miR-30a-5p regulaba
negativamente la expresión de Beta2/NeuroD a través del
apareamiento directo de bases con el 3′-UTR. Además, la
disminución de GSIS durante la glucotoxicidad se evitó
(10)
Tabla 1: Principales microARNs y su rol en la homeostasis de la glucosa, catalogados como
biomarcadores pronósticos de DM2
microARN Función Referencia
miR-21 La hiperglucemia en la intolerancia a la glucosa, pueden regular la
expresión del microARN-21 (miR-21) y afectar las vías de
señalización de la insulina, lo que conduce a una disfunción de las
células endoteliales. Una concentración alta (>16,7 mmol/L) de
glucosa aumenta la expresión de miR-21, lo que lleva a la activación
e inhibición de las vías PTEN/AKT/eNOS y MAPK/ET-1, y a la
sobreexpresión de NO y a la desregulación de la secreción de ET-1,
respectivamente. Una concentración alta (>25 ng/mL) de insulina
disminuyó la expresión de miR-21 y condujo a la activación de
MAPK/ET-1 y a la inhibición de la vía PTEN/AKT/eNOS,
aumentando así la expresión de ET-1 y disminuyendo la secreción
de NO. La expresión de miR-21 dependía de la concentración
relativa de insulina y glucosa. En condiciones simuladas de la etapa
intolerancia a la glucosa (8,3 mmol/L de glucosa + 50 ng/mL de
insulina), el efecto inhibidor de la alta concentración de insulina
sobre la expresión de miR-21 en las células atenuó la activación por
la alta concentración de glucosa, lo que resultó en la regulación
negativa de miR-21, la regulación positiva de ET-1 y la regulación
negativa de la secreción de NO.
(7)
miR-122 MiR-122 regula el metabolismo de glucógeno-glucosa en
hepatocitos o células de carcinoma hepatocelular (HCC) al inhibir la
fosforilación de AMPK
(8)
miR-135a miR-135a actúa sobre el IRS2 y, en consecuencia, anula la
señalización de insulina y la captación de glucosa en las células del
músculo esquelético , que es un factor crítico para el inicio del
fenotipo diabético
(9)
miR-30a-5p Las proteínas de la familia miR-30 funcionan en los eventos de
señalización regulatoria que están involucrados en la respuesta
celular de las células epiteliales pancreáticas durante la transición
epitelial-mesenquimal. El 3′-UTR de Beta2/NeuroD contenía un
sitio de unión de miR-30a-5p y que miR-30a-5p regulaba
negativamente la expresión de Beta2/NeuroD a través del
apareamiento directo de bases con el 3′-UTR. Además, la
disminución de GSIS durante la glucotoxicidad se evitó
(10)
pág. 12853
parcialmente mediante la supresión de miR-30a-5p. En consonancia
con este hallazgo, las disminuciones inducidas previamente por
miR-30a en GSIS y contenido de insulina se restauraron
completamente mediante la sobreexpresión de Beta2/NeuroD,
indicando que miR-30a-5p está específicamente involucrado en la
secreción de insulina y que Beta2/NeuroD desempeña un papel clave
en la regulación de la disfunción de las células beta pancreáticas
durante la glucotoxicidad.
miR-375 El miR-375, un microARN específico de islotes muy abundante
ubicado en la región intergénica del cromosoma 2 en los humanos,
fue uno de los primeros microARN que se identificó como regulador
de la función de las células β y la liberación de insulina. Funciona
reduciendo los niveles de insulina estimulados por la glucosa en el
cuerpo. El gen de la miotrofina, una proteína involucrada en la
secreción de
insulina, es uno de los objetivos del miR-375. La miotrofina controla
la liberación de catecolaminas e induce la exocitosis de los gránulos
de insulina. La PDK1, expresada en el islote pancreático de
Langerhans, es otro objetivo importante del miR-375. La PDK1 es
crucial para la activación de la vía PI3-Akt. La sobreexpresión de
miR-375 conduce a una reducción de los niveles de PDK1, lo que
resulta en una menor activación de la cascada PI3K-Akt. La
inactivación de la vía PI3K Akt conduce a una reducción de la masa
de células β y, por lo tanto, a una menor producción de insulina. La
disminución de miR-375 causa un fenotipo diabético al reducir la
masa de células β y los niveles de insulina.
(11)
miR-126 Se encuentra ubicado en el cromosoma 9, está codificado por el
intrón 7 del gen EGFL7. miR-126 regula una serie de factores
angiogénicos y actúa dirigiéndose al VEGF. También participa en la
migración de leucocitos al sitio de la herida, la proliferación de
células endoteliales, la migración y la neovascularización. El
aumento del consumo de oxígeno durante la hiperglucemia produce
una regulación positiva del factor de crecimiento endotelial vascular
(VEGF).
(11)
parcialmente mediante la supresión de miR-30a-5p. En consonancia
con este hallazgo, las disminuciones inducidas previamente por
miR-30a en GSIS y contenido de insulina se restauraron
completamente mediante la sobreexpresión de Beta2/NeuroD,
indicando que miR-30a-5p está específicamente involucrado en la
secreción de insulina y que Beta2/NeuroD desempeña un papel clave
en la regulación de la disfunción de las células beta pancreáticas
durante la glucotoxicidad.
miR-375 El miR-375, un microARN específico de islotes muy abundante
ubicado en la región intergénica del cromosoma 2 en los humanos,
fue uno de los primeros microARN que se identificó como regulador
de la función de las células β y la liberación de insulina. Funciona
reduciendo los niveles de insulina estimulados por la glucosa en el
cuerpo. El gen de la miotrofina, una proteína involucrada en la
secreción de
insulina, es uno de los objetivos del miR-375. La miotrofina controla
la liberación de catecolaminas e induce la exocitosis de los gránulos
de insulina. La PDK1, expresada en el islote pancreático de
Langerhans, es otro objetivo importante del miR-375. La PDK1 es
crucial para la activación de la vía PI3-Akt. La sobreexpresión de
miR-375 conduce a una reducción de los niveles de PDK1, lo que
resulta en una menor activación de la cascada PI3K-Akt. La
inactivación de la vía PI3K Akt conduce a una reducción de la masa
de células β y, por lo tanto, a una menor producción de insulina. La
disminución de miR-375 causa un fenotipo diabético al reducir la
masa de células β y los niveles de insulina.
(11)
miR-126 Se encuentra ubicado en el cromosoma 9, está codificado por el
intrón 7 del gen EGFL7. miR-126 regula una serie de factores
angiogénicos y actúa dirigiéndose al VEGF. También participa en la
migración de leucocitos al sitio de la herida, la proliferación de
células endoteliales, la migración y la neovascularización. El
aumento del consumo de oxígeno durante la hiperglucemia produce
una regulación positiva del factor de crecimiento endotelial vascular
(VEGF).
(11)
pág. 12854
METODOLOGÍA
Las búsquedas bibliográficas se realizaron utilizando las bases de datos de PubMed y Cochrane con el
término “microARN and T2DM”. El criterio de inclusión fue: estudios primarios de microARN en
pacientes adultos. Se siguieron los lineamientos de PRISMA 2020 y para los fines específicos de
seleccionar los biomarcadores más relevantes como pronósticos de DM2, se seleccionaron un total de
25 artículos cuyos resultados y/o bibliografía permitían cumplir los objetivos propuestos. La búsqueda
se realizó en bases de datos en inglés.
Figura 1: Diagrama de flujo PRISMA para la identificación y selección de estudios primarios
relacionados con la problemática de investigación
METODOLOGÍA
Las búsquedas bibliográficas se realizaron utilizando las bases de datos de PubMed y Cochrane con el
término “microARN and T2DM”. El criterio de inclusión fue: estudios primarios de microARN en
pacientes adultos. Se siguieron los lineamientos de PRISMA 2020 y para los fines específicos de
seleccionar los biomarcadores más relevantes como pronósticos de DM2, se seleccionaron un total de
25 artículos cuyos resultados y/o bibliografía permitían cumplir los objetivos propuestos. La búsqueda
se realizó en bases de datos en inglés.
Figura 1: Diagrama de flujo PRISMA para la identificación y selección de estudios primarios
relacionados con la problemática de investigación
pág. 12855
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
Posterior al procesamiento y análisis de los estudios primarios de los principales microARNs,
catalogados como biomarcadores pronóstico de diabetes mellitus tipo 2, se obtuvieron los siguientes
resultados:
Tabla 2: Estudios primarios de microARNs como biomarcadores pronóstico de DM2
microARN Expresión PIE† Población Edad
(años)
Muestra Tecnología Referencia
miR-21 Aumentado 82 Irán 45-70 Plasma RT-PCR 12
miR-21 Aumentado 115 Italia NIE† Plasma-
EDTA
RT-PCR 13
miR-122 Aumentado 90 Irán 25-65 Plasma-
EDTA
RT-PCR 14
miR-122 Aumentado 910 Italia 52-74 Plasma RT-qPCR 15
miR-122 Aumentado 188 China 57-71 Plasma ARN-Array
RT-qPCR
16
miR-135a Aumentado 120 Irán 25-60 Plasma-
EDTA
RT-qPCR 17
miR-135a Aumentado 120 Irán 22-60 Plasma-
EDTA
RT-qPCR 18
miR-30a-
5p
Aumentado 1270 Sudáfrica 30-61 Sangre
total
RT-qPCR 19
miR-30a-
5p
Aumentado 462 España 52-60 Plasma-
EDTA
Arrays
RT-PCR
20
miR-375 Disminuido 462 España 52-60 Plasma-
EDTA
Arrays
RT-PCR
20
miR-375 Aumentado 200 China 36-60 Plasma RT-qPCR 21
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
Posterior al procesamiento y análisis de los estudios primarios de los principales microARNs,
catalogados como biomarcadores pronóstico de diabetes mellitus tipo 2, se obtuvieron los siguientes
resultados:
Tabla 2: Estudios primarios de microARNs como biomarcadores pronóstico de DM2
microARN Expresión PIE† Población Edad
(años)
Muestra Tecnología Referencia
miR-21 Aumentado 82 Irán 45-70 Plasma RT-PCR 12
miR-21 Aumentado 115 Italia NIE† Plasma-
EDTA
RT-PCR 13
miR-122 Aumentado 90 Irán 25-65 Plasma-
EDTA
RT-PCR 14
miR-122 Aumentado 910 Italia 52-74 Plasma RT-qPCR 15
miR-122 Aumentado 188 China 57-71 Plasma ARN-Array
RT-qPCR
16
miR-135a Aumentado 120 Irán 25-60 Plasma-
EDTA
RT-qPCR 17
miR-135a Aumentado 120 Irán 22-60 Plasma-
EDTA
RT-qPCR 18
miR-30a-
5p
Aumentado 1270 Sudáfrica 30-61 Sangre
total
RT-qPCR 19
miR-30a-
5p
Aumentado 462 España 52-60 Plasma-
EDTA
Arrays
RT-PCR
20
miR-375 Disminuido 462 España 52-60 Plasma-
EDTA
Arrays
RT-PCR
20
miR-375 Aumentado 200 China 36-60 Plasma RT-qPCR 21
pág. 12856
Espectrometría
Mass Array
miR-375 Aumentado 56 China 43-52 Suero RT-qPCR 22
miR-375 Aumentado 46 Nepal 35-58 Plasma RT-qPCR 23
miR-375 Aumentado 200 China 41-68 Plasma RT-qPCR
Espectrometría
Mass Array
24
miR-126 Disminuido 822 Italia 40-79 Plasma Arrays
RT-qPCR
25
miR-126 Disminuido 46 Perú 30-65 Plasma RT-qPCR 26
miR-126 Disminuido 455 China 39-57 Plasma RT-qPCR 27
miR-126 Disminuido 65 España 38-68 Plasma RT-qPCR 28
miR-126 Disminuido 90 China 42-75 Plasma-
EDTA
RT-qPCR 29
miR-126 Disminuido 40 China 41-79 Plasma-
EDTA
RT-qPCR 30
miR-126 Disminuido 102 Bahréin 50-68 Plasma RT-qPCR 31
miR-126 Disminuido 1066 Sudáfrica 31-62 Sangre
completa
RT-qPCR 32
miR-126 Disminuido 152 Suecia
Irán
50-62 Plasma RT-qPCR 33
miR-126 Disminuido 462 España 52-60 Plasma-
EDTA
Arrays
RT-PCR
20
miR-126 Disminuido 160 Italia 56-61 Plasma RT-qPCR 34
†NIE: No indicado en el estudio; †PIE: Número de personas incluidas en el estudio.
➢ miR-21: Para la presente investigación, se analiza dos estudios primarios en los cuales se
demuestra la utilidad de miR-21 como biomarcador pronóstico de DM2, con un total de 197
Espectrometría
Mass Array
miR-375 Aumentado 56 China 43-52 Suero RT-qPCR 22
miR-375 Aumentado 46 Nepal 35-58 Plasma RT-qPCR 23
miR-375 Aumentado 200 China 41-68 Plasma RT-qPCR
Espectrometría
Mass Array
24
miR-126 Disminuido 822 Italia 40-79 Plasma Arrays
RT-qPCR
25
miR-126 Disminuido 46 Perú 30-65 Plasma RT-qPCR 26
miR-126 Disminuido 455 China 39-57 Plasma RT-qPCR 27
miR-126 Disminuido 65 España 38-68 Plasma RT-qPCR 28
miR-126 Disminuido 90 China 42-75 Plasma-
EDTA
RT-qPCR 29
miR-126 Disminuido 40 China 41-79 Plasma-
EDTA
RT-qPCR 30
miR-126 Disminuido 102 Bahréin 50-68 Plasma RT-qPCR 31
miR-126 Disminuido 1066 Sudáfrica 31-62 Sangre
completa
RT-qPCR 32
miR-126 Disminuido 152 Suecia
Irán
50-62 Plasma RT-qPCR 33
miR-126 Disminuido 462 España 52-60 Plasma-
EDTA
Arrays
RT-PCR
20
miR-126 Disminuido 160 Italia 56-61 Plasma RT-qPCR 34
†NIE: No indicado en el estudio; †PIE: Número de personas incluidas en el estudio.
➢ miR-21: Para la presente investigación, se analiza dos estudios primarios en los cuales se
demuestra la utilidad de miR-21 como biomarcador pronóstico de DM2, con un total de 197
pág. 12857
participantes de ambas investigaciones y con resultados similares, es decir previo al desarrollo de la
enfermedad, ya presentan valores aumentados de este microARN.
➢ miR-122: En la presente revisión sistemática, se analizaron tres estudios primarios, con un total
de 1188 participantes, de igual manera los 3 estudios concluyen que este microARN se encuentra
elevado en pacientes con resistencia a la insulina o antecedentes familiares de DM2.
➢ miR-135a: Se incluyeron 2 estudios primarios, con un total de 240 participantes y con
resultados consistentes, manifestando el comportamiento elevado de este microARN en los pacientes,
antes del desarrollo de DM2.
➢ miR-30a-5p: Se analizó dos estudios primarios, con un total de 1732 participantes de
diferentes poblaciones, de 2 continentes concretamente: África y Europa, obteniéndose de forma
similar valores aumentados en los pacientes, antes de desarrollar la enfermedad.
➢ miR-375: Se incluyeron 5 estudios primarios, con un total de 964 participantes y de diferentes
poblaciones: de Europa (1 estudio) y Asia (4 estudios), y de las 5 investigaciones, 4 concluyen de manera
similar, que el microARN se encuentran aumentado en los pacientes antes de que desarrollen DM2, y
del estudio realizado en Europa (España), se contrapone el resultado, presentando valores disminuidos.
Esta diferencia puede radicar a la variabilidad genética de cada población, y al tratarse de un solo estudio,
que no presenta el mismo comportamiento, es necesario realizar más investigaciones primarias para
realizar comparaciones. Este microARN es el segundo que más estudios primarios se han realizado a
nivel mundial, para catalogarlo como biomarcador pronóstico.
➢ miR-126: Once estudios primarios fueron seleccionados para el análisis de la información e
inclusión como biomarcador pronóstico, con un total 3460 personas en conjunto, de 4 continentes:
Europa, Sudamérica, Asia y África, participaron en el estudio, siendo a la vez el microARN con más
estudios primarios realizados a nivel mundial, con mayor heterogeneidad de participantes catalogándose
como el principal microARN con mayor poder predictivo para identificar los pacientes con mayor riesgo
de desarrollar DM2. El resultado en los 11 estudios primarios fue el mismo: disminuido. También se
puede inferir el uso de manera universal como biomarcador pronóstico de este microARN, ya que las
diferentes poblaciones, tiene el mismo comportamiento.
participantes de ambas investigaciones y con resultados similares, es decir previo al desarrollo de la
enfermedad, ya presentan valores aumentados de este microARN.
➢ miR-122: En la presente revisión sistemática, se analizaron tres estudios primarios, con un total
de 1188 participantes, de igual manera los 3 estudios concluyen que este microARN se encuentra
elevado en pacientes con resistencia a la insulina o antecedentes familiares de DM2.
➢ miR-135a: Se incluyeron 2 estudios primarios, con un total de 240 participantes y con
resultados consistentes, manifestando el comportamiento elevado de este microARN en los pacientes,
antes del desarrollo de DM2.
➢ miR-30a-5p: Se analizó dos estudios primarios, con un total de 1732 participantes de
diferentes poblaciones, de 2 continentes concretamente: África y Europa, obteniéndose de forma
similar valores aumentados en los pacientes, antes de desarrollar la enfermedad.
➢ miR-375: Se incluyeron 5 estudios primarios, con un total de 964 participantes y de diferentes
poblaciones: de Europa (1 estudio) y Asia (4 estudios), y de las 5 investigaciones, 4 concluyen de manera
similar, que el microARN se encuentran aumentado en los pacientes antes de que desarrollen DM2, y
del estudio realizado en Europa (España), se contrapone el resultado, presentando valores disminuidos.
Esta diferencia puede radicar a la variabilidad genética de cada población, y al tratarse de un solo estudio,
que no presenta el mismo comportamiento, es necesario realizar más investigaciones primarias para
realizar comparaciones. Este microARN es el segundo que más estudios primarios se han realizado a
nivel mundial, para catalogarlo como biomarcador pronóstico.
➢ miR-126: Once estudios primarios fueron seleccionados para el análisis de la información e
inclusión como biomarcador pronóstico, con un total 3460 personas en conjunto, de 4 continentes:
Europa, Sudamérica, Asia y África, participaron en el estudio, siendo a la vez el microARN con más
estudios primarios realizados a nivel mundial, con mayor heterogeneidad de participantes catalogándose
como el principal microARN con mayor poder predictivo para identificar los pacientes con mayor riesgo
de desarrollar DM2. El resultado en los 11 estudios primarios fue el mismo: disminuido. También se
puede inferir el uso de manera universal como biomarcador pronóstico de este microARN, ya que las
diferentes poblaciones, tiene el mismo comportamiento.
pág. 12858
Limitaciones del estudio:
Los resultados obtenidos de la revisión sistemática son alentadores entregándonos una poderosa
herramienta para el estudio de los pacientes con mayor riesgo de desarrollar DM2, sin embargo, es
preciso validar y comprender mejor la relevancia clínica de los microARNs como biomarcadores
pronósticos.
Los estudios analizados presentan algunas limitaciones que deben tenerse en cuenta al interpretar los
resultados:
1. Es preciso definir y validar rangos referenciales, para poder interpretar cuando un microARN esta
elevado o disminuido.
2. El tamaño de la muestra, algunos estudios primarios incluyeron un número limitado de participantes,
lo que puede afectar la generalización de los resultados a poblaciones más amplias. Un tamaño de
muestra pequeño puede aumentar el riesgo de sesgo de los hallazgos, por lo tanto, es necesario realizar
estudios con muestras más grandes para confirmar los resultados obtenidos y proporcionar una base
sólida para su aplicación clínica.
3. Otra limitación a tomar en cuenta, es la tecnología utilizada para los diferentes tipos de estudios
primarios, si bien es cierto la mayoría de las investigaciones se analizó en el plasma tomado con EDTA,
también hay estudios que se analizaron en suero y sangre completa, y en cuanto a la técnica utilizada
para la mayoría de los análisis fue RT-qPCR, seguida de Arrays, teniendo en cuenta que cada técnica
tiene sus ventajas, limitaciones y los resultados pueden variar según el enfoque utilizado.
4. La heterogeneidad de las poblaciones estudiadas también puede ser considerada como una limitación,
en el caso de las inconsistencias, ya que puede aparecer un microARN disminuido en una población y
elevado en otra, como el caso de miR-375 de las poblaciones de España (Europa) vs China, Nepal (Asia).
CONCLUSIONES
Los microARNs son reguladores clave en la fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2, modulan
múltiples aspectos del metabolismo, la función beta-pancreática, la inflamación y la resistencia a la
insulina. La investigación sobre los microARNs no solo proporciona una mayor comprensión de los
mecanismos subyacentes de la enfermedad, sino que también abre nuevas vías para el diagnóstico y
tratamiento de la DM2, lo que podría representar una importante herramienta terapéutica en el futuro,
Limitaciones del estudio:
Los resultados obtenidos de la revisión sistemática son alentadores entregándonos una poderosa
herramienta para el estudio de los pacientes con mayor riesgo de desarrollar DM2, sin embargo, es
preciso validar y comprender mejor la relevancia clínica de los microARNs como biomarcadores
pronósticos.
Los estudios analizados presentan algunas limitaciones que deben tenerse en cuenta al interpretar los
resultados:
1. Es preciso definir y validar rangos referenciales, para poder interpretar cuando un microARN esta
elevado o disminuido.
2. El tamaño de la muestra, algunos estudios primarios incluyeron un número limitado de participantes,
lo que puede afectar la generalización de los resultados a poblaciones más amplias. Un tamaño de
muestra pequeño puede aumentar el riesgo de sesgo de los hallazgos, por lo tanto, es necesario realizar
estudios con muestras más grandes para confirmar los resultados obtenidos y proporcionar una base
sólida para su aplicación clínica.
3. Otra limitación a tomar en cuenta, es la tecnología utilizada para los diferentes tipos de estudios
primarios, si bien es cierto la mayoría de las investigaciones se analizó en el plasma tomado con EDTA,
también hay estudios que se analizaron en suero y sangre completa, y en cuanto a la técnica utilizada
para la mayoría de los análisis fue RT-qPCR, seguida de Arrays, teniendo en cuenta que cada técnica
tiene sus ventajas, limitaciones y los resultados pueden variar según el enfoque utilizado.
4. La heterogeneidad de las poblaciones estudiadas también puede ser considerada como una limitación,
en el caso de las inconsistencias, ya que puede aparecer un microARN disminuido en una población y
elevado en otra, como el caso de miR-375 de las poblaciones de España (Europa) vs China, Nepal (Asia).
CONCLUSIONES
Los microARNs son reguladores clave en la fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2, modulan
múltiples aspectos del metabolismo, la función beta-pancreática, la inflamación y la resistencia a la
insulina. La investigación sobre los microARNs no solo proporciona una mayor comprensión de los
mecanismos subyacentes de la enfermedad, sino que también abre nuevas vías para el diagnóstico y
tratamiento de la DM2, lo que podría representar una importante herramienta terapéutica en el futuro,
pág. 12859
especialmente para predecir la aparición de la enfermedad y tomar las medidas necesarias.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Portero McLellan, K. C., Minoro, R., A. Sloan, L., & Carlos, R. (2013). Epigenetics of Glucose
Metabolism and the Basis for T2DM Interventions. InTech. doi: 10.5772/56507
2. D.R. © Enero-febrero. "MicroRNAs”: Una opción emergente para el diagnóstico y tratamiento de la
diabetes mellitus tipo 2.
3. Sánchez Vázquez I, Peralta Romero J. El futuro de la proteómica en la diabetes mellitus tipo 2. Plast
Restaur Neurológica. 2021;8(2):73-81
4. Ahmed SAH, Ansari SA, Mensah-Brown EPK, Emerald BS. The role of DNA methylation in the
pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. Clin Epigenetics. 2020;12(1):104.
5. Tafrihi, M., & Hasheminasab, E. (2019). MiRNAs: Biology, Biogenesis, their Web-based Tools, and
Databases. MicroRNA (Shariqah, United Arab Emirates), 8(1), 4–27.
https://doi.org/10.2174/2211536607666180827111633
6. Saliminejad, K., Khorram Khorshid, H. R., Soleymani Fard, S., & Ghaffari, S. H. (2019). An overview
of microRNAs: Biology, functions, therapeutics, and analysis methods. Journal of cellular physiology,
234(5), 5451–5465. https://doi.org/10.1002/jcp.27486
7. Liu, R., Guan, S., Gao, Z., Wang, J., Xu, J., Hao, Z., Zhang, Y., Yang, S., Guo, Z., Yang, J., Shao,
H., & Chang, B. (2021). Pathological Hyperinsulinemia and Hyperglycemia in the Impaired Glucose
Tolerance Stage Mediate Endothelial Dysfunction Through miR-21, PTEN/AKT/eNOS, and
MARK/ET-1 Pathways. Frontiers in endocrinology, 12, 644159.
https://doi.org/10.3389/fendo.2021.644159
8. Peng, H., Hou, M., Wu, Z., Wang, J., Zhou, M., Zhuang, X., Xing, J., Tao, Q., Huang, L., Zhou, F.,
Zhang, S., Feng, Q., Hou, Y., & Yu, Q. (2022). Plasma exosomal miR-122 regulates the efficacy of
metformin via AMPK in type 2 diabetes and hepatocellular carcinoma. Heliyon, 8(11), e11503.
https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2022.e11503
9. Agarwal, P., Srivastava, R., Srivastava, A. K., Ali, S., & Datta, M. (2013). miR-135a targets IRS2
and regulates insulin signaling and glucose uptake in the diabetic gastrocnemius skeletal muscle.
Biochimica et biophysica acta, 1832(8), 1294–1303. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2013.03.021
especialmente para predecir la aparición de la enfermedad y tomar las medidas necesarias.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Portero McLellan, K. C., Minoro, R., A. Sloan, L., & Carlos, R. (2013). Epigenetics of Glucose
Metabolism and the Basis for T2DM Interventions. InTech. doi: 10.5772/56507
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diabetes mellitus tipo 2.
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pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. Clin Epigenetics. 2020;12(1):104.
5. Tafrihi, M., & Hasheminasab, E. (2019). MiRNAs: Biology, Biogenesis, their Web-based Tools, and
Databases. MicroRNA (Shariqah, United Arab Emirates), 8(1), 4–27.
https://doi.org/10.2174/2211536607666180827111633
6. Saliminejad, K., Khorram Khorshid, H. R., Soleymani Fard, S., & Ghaffari, S. H. (2019). An overview
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H., & Chang, B. (2021). Pathological Hyperinsulinemia and Hyperglycemia in the Impaired Glucose
Tolerance Stage Mediate Endothelial Dysfunction Through miR-21, PTEN/AKT/eNOS, and
MARK/ET-1 Pathways. Frontiers in endocrinology, 12, 644159.
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metformin via AMPK in type 2 diabetes and hepatocellular carcinoma. Heliyon, 8(11), e11503.
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and regulates insulin signaling and glucose uptake in the diabetic gastrocnemius skeletal muscle.
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pág. 12860
10. Kim, J. W., You, Y. H., Jung, S., Suh-Kim, H., Lee, I. K., Cho, J. H., & Yoon, K. H. (2013). miRNA-
30a-5p-mediated silencing of Beta2/NeuroD expression is an important initial event of glucotoxicity-
induced beta cell dysfunction in rodent models. Diabetologia, 56(4), 847–855.
https://doi.org/10.1007/s00125-012-2812-x
11. Bhatia, P., Raina, S., Chugh, J., & Sharma, S. (2015). miRNAs: early prognostic biomarkers for
Type 2 diabetes mellitus?. Biomarkers in medicine, 9(10), 1025–1040.
https://doi.org/10.2217/bmm.15.69
12. Yazdanpanah, Z., Kazemipour, N., Kalantar, S. M., & Vahidi Mehrjardi, M. Y. (2022). Plasma miR-
21 as a potential predictor in prediabetic individuals with a positive family history of type 2 diabetes
mellitus. Physiological reports, 10(2), e15163. https://doi.org/10.14814/phy2.15163
13. La Sala, L., Mrakic-Sposta, S., Tagliabue, E. et al. Circulating microRNA-21 is an early predictor
of ROS-mediated damage in subjects with high risk of developing diabetes and in drug-naïve T2D.
Cardiovasc Diabetol 18, 18 (2019). https://doi.org/10.1186/s12933-019-0824-2
14. Zeinali, F., Aghaei Zarch, S. M., Jahan-Mihan, A., Kalantar, S. M., Vahidi Mehrjardi, M. Y.,
Fallahzadeh, H., Hosseinzadeh, M., Rahmanian, M., & Mozaffari-Khosravi, H. (2021). Circulating
microRNA-122, microRNA-126-3p and microRNA-146a are associated with inflammation in patients
with pre-diabetes and type 2 diabetes mellitus: A case control study. PloS one, 16(6), e0251697.
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122 Is Associated With the Risk of New-Onset Metabolic Syndrome and Type 2 Diabetes. Diabetes,
66(2), 347–357. https://doi.org/10.2337/db16-0731
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mediating effects of microRNAs. Environmental pollution (Barking, Essex : 1987), 292(Pt B), 118452.
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induced beta cell dysfunction in rodent models. Diabetologia, 56(4), 847–855.
https://doi.org/10.1007/s00125-012-2812-x
11. Bhatia, P., Raina, S., Chugh, J., & Sharma, S. (2015). miRNAs: early prognostic biomarkers for
Type 2 diabetes mellitus?. Biomarkers in medicine, 9(10), 1025–1040.
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12. Yazdanpanah, Z., Kazemipour, N., Kalantar, S. M., & Vahidi Mehrjardi, M. Y. (2022). Plasma miR-
21 as a potential predictor in prediabetic individuals with a positive family history of type 2 diabetes
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of ROS-mediated damage in subjects with high risk of developing diabetes and in drug-naïve T2D.
Cardiovasc Diabetol 18, 18 (2019). https://doi.org/10.1186/s12933-019-0824-2
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Fallahzadeh, H., Hosseinzadeh, M., Rahmanian, M., & Mozaffari-Khosravi, H. (2021). Circulating
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