pág. 4745
MÁS ALLÁ DEL CONTROL TIROIDEO:
ASOCIACIÓN ENTRE LEVOTIROXINA Y PÉRDIDA
ÓSEA
BEYOND THYROID CONTROL: ASSOCIATION BETWEEN THE USE
OF LEVOTHYROXINE AND LOSS OF BONE DENSITY.
Nava Ortiz Uriel Samael
Universidad La Salle
Alejandra Nieves Sandoval
Universidad Anáhuac Querétaro
Juan Pablo García Guzmán
Universidad Anáhuac México Campus Norte
Rincón Haro Sayra Elizabeth
Universidad La Salle
Karyme Quetzal Martínez García
Universidad Anáhuac Sur
Diego Franco Rojas
Universidad Vasco de Quiroga
Diana Paola Rodríguez Naranjo
Universidad Anáhuac Oaxaca
Universidad Anáhuac México Campus Sur
Universidad Anáhuac México Campus Sur
María José Angeles Gonzalez
Universidad Saint Luke
pág. 4746
DOI: https://doi.org/10.37811/cl_rcm.v10i2.23512
Más allá del control tiroideo: Asociación entre levotiroxina y pérdida ósea
Nava Ortiz Uriel Samael1
urielnava@lasallistas.org.mx
https://orcid.org/0009-0005-2675-7583
Universidad La Salle
Alejandra Nieves Sandoval
ale.estudios00@hotmail.com
https://orcid.org/0009-0009-5758-2674
Universidad Anáhuac Querétaro
Juan Pablo García Guzmán
juanpa.garciaguzman@gmail.com
https://orcid.org/0009-0009-9299-7509
Universidad Anáhuac México Campus Norte
Rincón Haro Sayra Elizabeth
sayra1307rh@gmail.com
https://orcid.org/0009-0000-2068-0435
Universidad La Salle
Karyme Quetzal Martínez García
martinexkaryme@gmail.com
https://orcid.org/0009-0008-1739-4508
Universidad Anáhuac Sur
Diego Franco Rojas
francoro1612@gmail.com
https://orcid.org/0009-0004-4305-7063
Universidad Vasco de Quiroga
Diana Paola Rodríguez Naranjo
dianapaolarnaranjo@gmail.com
https://orcid.org/0009-0004-4311-6529
Universidad Anáhuac Oaxaca
Lilia Saraí Rosas Rivadeneyra
rosasrivadeneyraliliasarai@gmail.com
https://orcid.org/0009-0007-4012-439X
Universidad Anáhuac México Campus Sur
María José Angeles Gonzalez
majo.angeles@hotmail.com
https://orcid.org/0009-0000-6907-7450
Universidad Saint Luke
1 Autor principal
Correspondencia: urielnava@lasallistas.org.mx
DOI: https://doi.org/10.37811/cl_rcm.v10i2.23512
Más allá del control tiroideo: Asociación entre levotiroxina y pérdida ósea
Nava Ortiz Uriel Samael1
urielnava@lasallistas.org.mx
https://orcid.org/0009-0005-2675-7583
Universidad La Salle
Alejandra Nieves Sandoval
ale.estudios00@hotmail.com
https://orcid.org/0009-0009-5758-2674
Universidad Anáhuac Querétaro
Juan Pablo García Guzmán
juanpa.garciaguzman@gmail.com
https://orcid.org/0009-0009-9299-7509
Universidad Anáhuac México Campus Norte
Rincón Haro Sayra Elizabeth
sayra1307rh@gmail.com
https://orcid.org/0009-0000-2068-0435
Universidad La Salle
Karyme Quetzal Martínez García
martinexkaryme@gmail.com
https://orcid.org/0009-0008-1739-4508
Universidad Anáhuac Sur
Diego Franco Rojas
francoro1612@gmail.com
https://orcid.org/0009-0004-4305-7063
Universidad Vasco de Quiroga
Diana Paola Rodríguez Naranjo
dianapaolarnaranjo@gmail.com
https://orcid.org/0009-0004-4311-6529
Universidad Anáhuac Oaxaca
Lilia Saraí Rosas Rivadeneyra
rosasrivadeneyraliliasarai@gmail.com
https://orcid.org/0009-0007-4012-439X
Universidad Anáhuac México Campus Sur
María José Angeles Gonzalez
majo.angeles@hotmail.com
https://orcid.org/0009-0000-6907-7450
Universidad Saint Luke
1 Autor principal
Correspondencia: urielnava@lasallistas.org.mx
pág. 4747
RESUMEN
Introducción: La levotiroxina (LT4) es el tratamiento estándar para el hipotiroidismo y se emplea
también en terapia supresora de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) tras carcinoma diferenciado
de tiroides. Dado el papel regulador del eje tiroideo en el remodelado óseo, existe preocupación sobre
un posible impacto adverso del tratamiento prolongado con LT4 en la densidad mineral ósea (DMO) y
el riesgo de fractura. Objetivo: Evaluar de forma sistemática la evidencia disponible sobre la asociación
entre el uso de levotiroxina y pérdida ósea en adultos, diferenciando entre terapia sustitutiva y supresora.
Métodos: Se realizó una revisión sistemática siguiendo criterios PRISMA, incluyendo ensayos clínicos,
estudios observacionales y metaanálisis que evaluaran DMO o fracturas en pacientes expuestos a LT4.
Se analizaron estudios en pacientes con hipotiroidismo tratado y en aquellos sometidos a supresión de
TSH tras tiroidectomía. Resultados: La evidencia indica que la terapia sustitutiva con LT4, cuando
mantiene niveles de TSH dentro del rango terapéutico, no se asocia de forma consistente con
disminución significativa de DMO ni con incremento relevante del riesgo de fractura [3,4,6,8,20]. No
obstante, valores bajos de TSH dentro del rango normal podrían relacionarse con menor masa ósea en
algunos estudios [1,11]. En contraste, la supresión crónica de TSH se asoció de manera más consistente
con reducción de DMO, especialmente en mujeres posmenopáusicas [2,7,13,23], así como con un
aumento dosis-dependiente del riesgo de fractura en adultos mayores [5,12]. Los estudios de marcadores
de recambio óseo apoyan un mecanismo fisiopatológico basado en incremento del remodelado óseo
bajo condiciones de supresión hormonal [6,14,19]. Conclusiones: El impacto óseo de la levotiroxina
depende principalmente del grado de supresión de TSH y del perfil de riesgo basal del paciente. La
terapia sustitutiva adecuada parece segura desde el punto de vista esquelético, mientras que la supresión
prolongada y las dosis elevadas pueden incrementar el riesgo de pérdida ósea y fractura. Se recomienda
individualizar los objetivos terapéuticos y considerar monitorización ósea en pacientes con factores de
riesgo.
Palabras clave: Levotiroxina; Densidad mineral ósea; Osteoporosis; Fractura; Supresión de TSH;
Hipotiroidismo.
RESUMEN
Introducción: La levotiroxina (LT4) es el tratamiento estándar para el hipotiroidismo y se emplea
también en terapia supresora de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) tras carcinoma diferenciado
de tiroides. Dado el papel regulador del eje tiroideo en el remodelado óseo, existe preocupación sobre
un posible impacto adverso del tratamiento prolongado con LT4 en la densidad mineral ósea (DMO) y
el riesgo de fractura. Objetivo: Evaluar de forma sistemática la evidencia disponible sobre la asociación
entre el uso de levotiroxina y pérdida ósea en adultos, diferenciando entre terapia sustitutiva y supresora.
Métodos: Se realizó una revisión sistemática siguiendo criterios PRISMA, incluyendo ensayos clínicos,
estudios observacionales y metaanálisis que evaluaran DMO o fracturas en pacientes expuestos a LT4.
Se analizaron estudios en pacientes con hipotiroidismo tratado y en aquellos sometidos a supresión de
TSH tras tiroidectomía. Resultados: La evidencia indica que la terapia sustitutiva con LT4, cuando
mantiene niveles de TSH dentro del rango terapéutico, no se asocia de forma consistente con
disminución significativa de DMO ni con incremento relevante del riesgo de fractura [3,4,6,8,20]. No
obstante, valores bajos de TSH dentro del rango normal podrían relacionarse con menor masa ósea en
algunos estudios [1,11]. En contraste, la supresión crónica de TSH se asoció de manera más consistente
con reducción de DMO, especialmente en mujeres posmenopáusicas [2,7,13,23], así como con un
aumento dosis-dependiente del riesgo de fractura en adultos mayores [5,12]. Los estudios de marcadores
de recambio óseo apoyan un mecanismo fisiopatológico basado en incremento del remodelado óseo
bajo condiciones de supresión hormonal [6,14,19]. Conclusiones: El impacto óseo de la levotiroxina
depende principalmente del grado de supresión de TSH y del perfil de riesgo basal del paciente. La
terapia sustitutiva adecuada parece segura desde el punto de vista esquelético, mientras que la supresión
prolongada y las dosis elevadas pueden incrementar el riesgo de pérdida ósea y fractura. Se recomienda
individualizar los objetivos terapéuticos y considerar monitorización ósea en pacientes con factores de
riesgo.
Palabras clave: Levotiroxina; Densidad mineral ósea; Osteoporosis; Fractura; Supresión de TSH;
Hipotiroidismo.
pág. 4748
Beyond thyroid control: Association between the use of levothyroxine and
loss of bone density.
ABSTRACT
Levothyroxine (T4) is the standard of treatment for hypothyroidism and can be also employed as a
suppressive for thyroid stimulating hormones (TSH) after differentiated thyroid carcinoma. As a
consequence of the regulator involvement of thyroid axis in bone remodeling, there is the existence of
worrying of a possible adverse effect of prolonged treatment with T4 in bone mineral density and risk
fracture. Objective: To systematically evaluate the available evidence on the association between
levothyroxine use and bone loss in adults, differentiating between replacement and suppressive therapy.
Results: Evidence indicates that LT4 replacement therapy, when maintaining TSH levels within the
therapeutic range, is not consistently associated with a significant decrease in BMD or a relevant
increase in fracture risk [3,4,6,8,20]. However, low TSH values within the normal range may be
associated with lower bone mass in some studies [1,11]. In contrast, chronic TSH suppression was more
consistently associated with reduced BMD, especially in postmenopausal women [2,7,13,23], as well
as with a dose-dependent increase in fracture risk in older adults [5,12]. Studies of bone turnover
markers support a pathophysiological mechanism based on increased bone remodeling under conditions
of hormonal suppression [6,14,19].
Keywords: Levothyroxine; Bone mineral density; Osteoporosis; Fracture; TSH suppression;
Hypothyroidism.
Artículo recibido 28 febrero 2026
Aceptado para publicación: 28 marzo 2026
Beyond thyroid control: Association between the use of levothyroxine and
loss of bone density.
ABSTRACT
Levothyroxine (T4) is the standard of treatment for hypothyroidism and can be also employed as a
suppressive for thyroid stimulating hormones (TSH) after differentiated thyroid carcinoma. As a
consequence of the regulator involvement of thyroid axis in bone remodeling, there is the existence of
worrying of a possible adverse effect of prolonged treatment with T4 in bone mineral density and risk
fracture. Objective: To systematically evaluate the available evidence on the association between
levothyroxine use and bone loss in adults, differentiating between replacement and suppressive therapy.
Results: Evidence indicates that LT4 replacement therapy, when maintaining TSH levels within the
therapeutic range, is not consistently associated with a significant decrease in BMD or a relevant
increase in fracture risk [3,4,6,8,20]. However, low TSH values within the normal range may be
associated with lower bone mass in some studies [1,11]. In contrast, chronic TSH suppression was more
consistently associated with reduced BMD, especially in postmenopausal women [2,7,13,23], as well
as with a dose-dependent increase in fracture risk in older adults [5,12]. Studies of bone turnover
markers support a pathophysiological mechanism based on increased bone remodeling under conditions
of hormonal suppression [6,14,19].
Keywords: Levothyroxine; Bone mineral density; Osteoporosis; Fracture; TSH suppression;
Hypothyroidism.
Artículo recibido 28 febrero 2026
Aceptado para publicación: 28 marzo 2026
pág. 4749
INTRODUCCIÓN
1. Contexto clínico y fisiopatológico:
La levotiroxina, principal tratamiento para el hipotiroidosmo, se asocia potencialmente con alteraciones
en la densidad mineral ósea, especialmente en contextos de supresión de TSH o sobredosis prolongada.
La osteoporosis representa una complicación relevante en pacientes tratados, particularmente mujeres
posmenopáusicas y adultos de la tercera edad, donde el riesgo de fracturas aumenta con dosis elevadas
[10]. Existe interés clínico y científico sobre sus posibles efectos sistémicos a largo plazo,
particularmente en el metabolismo óseo y el riesgo de osteoporosis y fracturas [19,9,17].
La homeostasis ósea es el resultado de un equilibrio dinámico entre formación y resorción, procesos
regulados por la interacción entre osteoblastos, osteoclastos y osteocitos, bajo la influencia de múltiples
señales hormonales. Las hormonas tiroideas desempeñan un papel fundamental en la regulación del
remodelamiento óseo. En estados de hipertiroidismo, el recambio óseo se acelera, predominando la
resorción sobre la formación, lo que conduce a pérdida de masa ósea y aumento del riesgo de fractura.
De manera similar, la exposición a dosis suprafisiológicas de levotiroxina puede inducir un estado
funcional de hipertiroidismo, caracterizado por supresión de TSH y aumento relativo de T4 libre, con
un impacto negativo sobre los huesos [17,9].
Tradicionalmente, el efecto deletéreo sobre el hueso se atribuía exclusivamente al exceso de hormonas
circulantes; sin embargo, evidencia reciente sugiere que la TSH per se, ejerce efectos directos sobre el
tejido óseo. Estudios experimentales han demostrado que la TSH puede modular la proliferación y
diferenciación de osteoblastos, así como inhibir la actividad osteoclástica, actuando como un regulador
negativo del remodelamiento óseo [14]. En concordancia, revisiones sistemáticas han identificado una
asociación entre concentraciones séricas bajas de TSH y menor densidad mineral ósea, incluso dentro
de rangos considerados subclínicos [1]. Estos hallazgos respaldan la hipótesis de que la supresión
crónica de TSH, ya sea por hipertiroidismo endógeno o por terapia con levotiroxina en dosis elevadas
contribuyen a la pérdida ósea.
La repercusión clínica de este efecto depende de la dosis, duración del tratamiento, edad, sexo y estado
hormonal del paciente. En mujeres posmenopáusicas sometidas a supresión de TSH tras tiroidectomía
por cáncer de tiroides, se ha documentado una reducción significativa de la densidad mineral ósea [2].
INTRODUCCIÓN
1. Contexto clínico y fisiopatológico:
La levotiroxina, principal tratamiento para el hipotiroidosmo, se asocia potencialmente con alteraciones
en la densidad mineral ósea, especialmente en contextos de supresión de TSH o sobredosis prolongada.
La osteoporosis representa una complicación relevante en pacientes tratados, particularmente mujeres
posmenopáusicas y adultos de la tercera edad, donde el riesgo de fracturas aumenta con dosis elevadas
[10]. Existe interés clínico y científico sobre sus posibles efectos sistémicos a largo plazo,
particularmente en el metabolismo óseo y el riesgo de osteoporosis y fracturas [19,9,17].
La homeostasis ósea es el resultado de un equilibrio dinámico entre formación y resorción, procesos
regulados por la interacción entre osteoblastos, osteoclastos y osteocitos, bajo la influencia de múltiples
señales hormonales. Las hormonas tiroideas desempeñan un papel fundamental en la regulación del
remodelamiento óseo. En estados de hipertiroidismo, el recambio óseo se acelera, predominando la
resorción sobre la formación, lo que conduce a pérdida de masa ósea y aumento del riesgo de fractura.
De manera similar, la exposición a dosis suprafisiológicas de levotiroxina puede inducir un estado
funcional de hipertiroidismo, caracterizado por supresión de TSH y aumento relativo de T4 libre, con
un impacto negativo sobre los huesos [17,9].
Tradicionalmente, el efecto deletéreo sobre el hueso se atribuía exclusivamente al exceso de hormonas
circulantes; sin embargo, evidencia reciente sugiere que la TSH per se, ejerce efectos directos sobre el
tejido óseo. Estudios experimentales han demostrado que la TSH puede modular la proliferación y
diferenciación de osteoblastos, así como inhibir la actividad osteoclástica, actuando como un regulador
negativo del remodelamiento óseo [14]. En concordancia, revisiones sistemáticas han identificado una
asociación entre concentraciones séricas bajas de TSH y menor densidad mineral ósea, incluso dentro
de rangos considerados subclínicos [1]. Estos hallazgos respaldan la hipótesis de que la supresión
crónica de TSH, ya sea por hipertiroidismo endógeno o por terapia con levotiroxina en dosis elevadas
contribuyen a la pérdida ósea.
La repercusión clínica de este efecto depende de la dosis, duración del tratamiento, edad, sexo y estado
hormonal del paciente. En mujeres posmenopáusicas sometidas a supresión de TSH tras tiroidectomía
por cáncer de tiroides, se ha documentado una reducción significativa de la densidad mineral ósea [2].
pág. 4750
De forma similar, estudios observacionales han reportado un incremento en el riesgo de fractura
asociado a dosis elevadas de levotiroxina en adultos mayores, con una relación dosis-respuesta [12,5].
En pacientes con tratamiento supresor prolongado por carcinoma diferenciado de tiroides, también se
ha descrito mayor prevalencia de fracturas, tanto en mujeres como en hombres [7,13].
No obstante, la evidencia presenta una variabilidad en los diversos escenarios clínicos. En pacientes
con hipotiroidismo subclínico tratados con dosis sustitutivas orientadas a mantener TSH en rango
fisiológico, algunos ensayos clínicos y metaanálisis no han demostrado un impacto clínicamente
relevante sobre la densidad mineral ósea ni sobre marcadores de recambio ósea, particularmente en
adultos mayores [4,10]. Esto sugiere que el riesgo podría estar más relacionado con la sobrecorrección
y la supresión excesiva de TSH que con la terapia sustitutiva adecuadamente ajustada. Asimismo,
estudios en población general han encontrado asociaciones entre alteraciones sutiles en la función
tiroidea y osteopenia u osteoporosis, lo que indica que incluso variaciones dentro del rango podrían
tener implicaciones esqueléticas en determinados grupos de riesgo [11].
Otro aspecto relevante es la heterogeneidad en la respuesta ósea según el compartimento esquelético.
Investigaciones recientes han evaluado no solo la densidad mineral ósea mediante densitometría, sino
también parámetros de microarquitectura cortical y trabecular, encontrando alteraciones estructurales
en pacientes expuestos a levotiroxina a largo plazo, lo que podría explicar el aumento del riesgo de
fracturas más allá de los cambios cuantitativos en la masa ósea [22,23].
Fisiopatológicamente, el exceso de hormona tiroidea acelera el ciclo de remodelado óseo, acortando la
fase de formación y favoreciendo un balance negativo. Paralelamente, la disminución de TSH elimina
su efecto modulador sobre osteoblastos y osteoclastos, potenciando la resorción ósea [14,17]. Este doble
mecanismo podría explicar la mayor vulnerabilidad de poblaciones específicas, como mujeres
posmenopáusicas que se encuentran predispuestas por la deficiencia estrogénica, así como en adultos
mayores con comorbilidades asociadas [2,12].
La determinación de la dosis óptima de levotiroxina implica un delicado equilibrio entre los beneficios
metabólicos oncológicos, y los posibles efectos adversos esqueléticos. Factores como la edad, peso
corporal, comorbilidades, interacciones farmacológicas y objetivos terapéuticos influyen en los
requerimientos individuales de dosis [15].
De forma similar, estudios observacionales han reportado un incremento en el riesgo de fractura
asociado a dosis elevadas de levotiroxina en adultos mayores, con una relación dosis-respuesta [12,5].
En pacientes con tratamiento supresor prolongado por carcinoma diferenciado de tiroides, también se
ha descrito mayor prevalencia de fracturas, tanto en mujeres como en hombres [7,13].
No obstante, la evidencia presenta una variabilidad en los diversos escenarios clínicos. En pacientes
con hipotiroidismo subclínico tratados con dosis sustitutivas orientadas a mantener TSH en rango
fisiológico, algunos ensayos clínicos y metaanálisis no han demostrado un impacto clínicamente
relevante sobre la densidad mineral ósea ni sobre marcadores de recambio ósea, particularmente en
adultos mayores [4,10]. Esto sugiere que el riesgo podría estar más relacionado con la sobrecorrección
y la supresión excesiva de TSH que con la terapia sustitutiva adecuadamente ajustada. Asimismo,
estudios en población general han encontrado asociaciones entre alteraciones sutiles en la función
tiroidea y osteopenia u osteoporosis, lo que indica que incluso variaciones dentro del rango podrían
tener implicaciones esqueléticas en determinados grupos de riesgo [11].
Otro aspecto relevante es la heterogeneidad en la respuesta ósea según el compartimento esquelético.
Investigaciones recientes han evaluado no solo la densidad mineral ósea mediante densitometría, sino
también parámetros de microarquitectura cortical y trabecular, encontrando alteraciones estructurales
en pacientes expuestos a levotiroxina a largo plazo, lo que podría explicar el aumento del riesgo de
fracturas más allá de los cambios cuantitativos en la masa ósea [22,23].
Fisiopatológicamente, el exceso de hormona tiroidea acelera el ciclo de remodelado óseo, acortando la
fase de formación y favoreciendo un balance negativo. Paralelamente, la disminución de TSH elimina
su efecto modulador sobre osteoblastos y osteoclastos, potenciando la resorción ósea [14,17]. Este doble
mecanismo podría explicar la mayor vulnerabilidad de poblaciones específicas, como mujeres
posmenopáusicas que se encuentran predispuestas por la deficiencia estrogénica, así como en adultos
mayores con comorbilidades asociadas [2,12].
La determinación de la dosis óptima de levotiroxina implica un delicado equilibrio entre los beneficios
metabólicos oncológicos, y los posibles efectos adversos esqueléticos. Factores como la edad, peso
corporal, comorbilidades, interacciones farmacológicas y objetivos terapéuticos influyen en los
requerimientos individuales de dosis [15].
pág. 4751
En conjunto, la evidencia disponible sugiere que la asociación entre la levotiroxina y la osteoporosis no
es universal, sino dependiente del contexto clínico, la intensidad de supresión de TSH y las
características individuales del paciente.
2. Evidencia clínica y sustento:
La evidencia clínica disponible sobre la relación entre levotiroxina y pérdida ósea ha mostrado
resultados heterogéneos, lo que ha generado un debate persistente acerca del verdadero impacto del
tratamiento sobre la salud esquelética. Diversos estudios observacionales y metaanálisis han explorado
la asociación entre la función tiroidea, los niveles de TSH y la densidad mineral ósea (DMO), señalando
que las alteraciones en el eje tiroideo pueden influir en el equilibrio del remodelado óseo y en el riesgo
de osteoporosis [1,3,11]. En particular, análisis de síntesis de alto nivel metodológico han sugerido que
el efecto de la levotiroxina no es uniforme y depende en gran medida del contexto terapéutico, el grado
de supresión hormonal y las características individuales del paciente [2,3,20].
En el ámbito de la terapia sustitutiva para hipotiroidismo, algunos estudios han reportado que el
tratamiento bien ajustado, con niveles de TSH dentro del rango terapéutico, no se asocia con cambios
significativos en la DMO ni con un aumento relevante del riesgo de fracturas [3,4,6]. Sin embargo, otros
trabajos han señalado que incluso valores bajos de TSH dentro de la normalidad podrían relacionarse
con una menor masa ósea, lo que sugiere que pequeñas variaciones en la exposición hormonal tiroidea
podrían tener implicaciones clínicas a largo plazo [1,11]. Esta aparente discrepancia refleja la dificultad
de diferenciar entre efectos propios del tratamiento y factores de confusión, como edad avanzada, estado
menopáusico o comorbilidades asociadas.
La controversia se intensifica en el contexto de la terapia supresora de TSH tras tiroidectomía por
carcinoma diferenciado de tiroides. Diversos estudios y revisiones sistemáticas han demostrado que la
supresión prolongada puede asociarse con reducción de la DMO, particularmente en mujeres
posmenopáusicas, aunque la magnitud del efecto varía entre estudios [2,13,23]. Asimismo,
investigaciones poblacionales han sugerido una relación dosis–respuesta entre la exposición a
levotiroxina y el riesgo de fractura, especialmente en adultos mayores y en pacientes con factores de
riesgo osteoporótico preexistentes [5,12]. Estas inconsistencias pueden explicarse por diferencias
metodológicas relevantes, incluyendo la variabilidad en las dosis utilizadas, la duración del tratamiento,
En conjunto, la evidencia disponible sugiere que la asociación entre la levotiroxina y la osteoporosis no
es universal, sino dependiente del contexto clínico, la intensidad de supresión de TSH y las
características individuales del paciente.
2. Evidencia clínica y sustento:
La evidencia clínica disponible sobre la relación entre levotiroxina y pérdida ósea ha mostrado
resultados heterogéneos, lo que ha generado un debate persistente acerca del verdadero impacto del
tratamiento sobre la salud esquelética. Diversos estudios observacionales y metaanálisis han explorado
la asociación entre la función tiroidea, los niveles de TSH y la densidad mineral ósea (DMO), señalando
que las alteraciones en el eje tiroideo pueden influir en el equilibrio del remodelado óseo y en el riesgo
de osteoporosis [1,3,11]. En particular, análisis de síntesis de alto nivel metodológico han sugerido que
el efecto de la levotiroxina no es uniforme y depende en gran medida del contexto terapéutico, el grado
de supresión hormonal y las características individuales del paciente [2,3,20].
En el ámbito de la terapia sustitutiva para hipotiroidismo, algunos estudios han reportado que el
tratamiento bien ajustado, con niveles de TSH dentro del rango terapéutico, no se asocia con cambios
significativos en la DMO ni con un aumento relevante del riesgo de fracturas [3,4,6]. Sin embargo, otros
trabajos han señalado que incluso valores bajos de TSH dentro de la normalidad podrían relacionarse
con una menor masa ósea, lo que sugiere que pequeñas variaciones en la exposición hormonal tiroidea
podrían tener implicaciones clínicas a largo plazo [1,11]. Esta aparente discrepancia refleja la dificultad
de diferenciar entre efectos propios del tratamiento y factores de confusión, como edad avanzada, estado
menopáusico o comorbilidades asociadas.
La controversia se intensifica en el contexto de la terapia supresora de TSH tras tiroidectomía por
carcinoma diferenciado de tiroides. Diversos estudios y revisiones sistemáticas han demostrado que la
supresión prolongada puede asociarse con reducción de la DMO, particularmente en mujeres
posmenopáusicas, aunque la magnitud del efecto varía entre estudios [2,13,23]. Asimismo,
investigaciones poblacionales han sugerido una relación dosis–respuesta entre la exposición a
levotiroxina y el riesgo de fractura, especialmente en adultos mayores y en pacientes con factores de
riesgo osteoporótico preexistentes [5,12]. Estas inconsistencias pueden explicarse por diferencias
metodológicas relevantes, incluyendo la variabilidad en las dosis utilizadas, la duración del tratamiento,
pág. 4752
los objetivos de TSH y los métodos empleados para evaluar la masa ósea. Además, muchos estudios no
distinguen claramente entre terapia sustitutiva fisiológica y supresión terapéutica, dos escenarios con
implicaciones fisiopatológicas distintas sobre el hueso [14,19]. En conjunto, la evidencia clínica actual
sugiere que el riesgo óseo asociado a la levotiroxina no depende únicamente del fármaco en sí, sino del
grado de exposición hormonal y del perfil de riesgo basal del paciente, lo que justifica la necesidad de
una revisión sistemática que integre críticamente estos hallazgos y clarifique las áreas de incertidumbre
existentes.
3. Justificación y objetivo de la revisión:
La levotiroxina es una de las terapias más utilizadas para el tratamiento del hipotiroidismo a nivel
mundial, y con el envejecimiento poblacional crece su uso de manera crónica. De manera tradicional se
ha considerado segura cuando se titula correctamente, sin embargo, ha surgido una preocupación
emergente respecto a sus efectos más allá del control tiroideo bioquímico, principalmente en la salud
ósea.
Mantener una masa ósea adecuada depende del equilibrio entre la formación y la resorción del hueso,
procesos promovidos por las hormonas tiroideas. El exceso de la hormona tiroidea puede acelerar la
resorción ósea predisponiendo al desarrollo de osteoporosis, incrementando así el riesgo de fracturas.
En tal contexto, el tratamiento con levotiroxina, mayormente cuando no se monitorea cuidadosamente
o encamina a niveles relativamente elevados de hormona libre, puede representar un factor de riesgo
latente de pérdida de masa ósea en pacientes tratados a largo plazo.
A pesar de los múltiples estudios observacionales que han explorado esta asociación, los resultados
siguen siendo heterogéneos. Algunos sugieren incremento significativo del riesgo de fracturas [10],
principalmente en mujeres posmenopáusicas y adultos mayores [11]; otros reportan que el riesgo es
proporcional al grado de supresión de TSH, duración del tratamiento o comorbilidad asociadas.
Además, la evidencia actual incluye poblaciones diversas, lo que dificulta la interpretación clínica y la
generalización de hallazgos.
Dado que la levotiroxina es un tratamiento crónico administrado durante décadas usualmente, registrar
incluso un aumento modesto en el riesgo de fracturas podría traducirse a un impacto significativo en
morbilidad, mortalidad y costos en salud pública. Es por eso que resulta necesario realizar una revisión
los objetivos de TSH y los métodos empleados para evaluar la masa ósea. Además, muchos estudios no
distinguen claramente entre terapia sustitutiva fisiológica y supresión terapéutica, dos escenarios con
implicaciones fisiopatológicas distintas sobre el hueso [14,19]. En conjunto, la evidencia clínica actual
sugiere que el riesgo óseo asociado a la levotiroxina no depende únicamente del fármaco en sí, sino del
grado de exposición hormonal y del perfil de riesgo basal del paciente, lo que justifica la necesidad de
una revisión sistemática que integre críticamente estos hallazgos y clarifique las áreas de incertidumbre
existentes.
3. Justificación y objetivo de la revisión:
La levotiroxina es una de las terapias más utilizadas para el tratamiento del hipotiroidismo a nivel
mundial, y con el envejecimiento poblacional crece su uso de manera crónica. De manera tradicional se
ha considerado segura cuando se titula correctamente, sin embargo, ha surgido una preocupación
emergente respecto a sus efectos más allá del control tiroideo bioquímico, principalmente en la salud
ósea.
Mantener una masa ósea adecuada depende del equilibrio entre la formación y la resorción del hueso,
procesos promovidos por las hormonas tiroideas. El exceso de la hormona tiroidea puede acelerar la
resorción ósea predisponiendo al desarrollo de osteoporosis, incrementando así el riesgo de fracturas.
En tal contexto, el tratamiento con levotiroxina, mayormente cuando no se monitorea cuidadosamente
o encamina a niveles relativamente elevados de hormona libre, puede representar un factor de riesgo
latente de pérdida de masa ósea en pacientes tratados a largo plazo.
A pesar de los múltiples estudios observacionales que han explorado esta asociación, los resultados
siguen siendo heterogéneos. Algunos sugieren incremento significativo del riesgo de fracturas [10],
principalmente en mujeres posmenopáusicas y adultos mayores [11]; otros reportan que el riesgo es
proporcional al grado de supresión de TSH, duración del tratamiento o comorbilidad asociadas.
Además, la evidencia actual incluye poblaciones diversas, lo que dificulta la interpretación clínica y la
generalización de hallazgos.
Dado que la levotiroxina es un tratamiento crónico administrado durante décadas usualmente, registrar
incluso un aumento modesto en el riesgo de fracturas podría traducirse a un impacto significativo en
morbilidad, mortalidad y costos en salud pública. Es por eso que resulta necesario realizar una revisión
pág. 4753
sistemática que integre la evidencia disponible, analice la calidad metodológica de los estudios
primarios y permita establecer conclusiones clínicamente aceptables sobre el equilibrio entre beneficio
tiroideo y seguridad ósea [10, 11].
Objetivo:
El presente trabajo tiene como objetivo evaluar la asociación entre el uso crónico de levotiroxina y la
pérdida de masa ósea, analizando la evidencia disponible sobre cómo el uso prolongado de levotiroxina
puede afectar a densidad mineral ósea y el riesgo de osteoporosis en los pacientes bajo tratamiento. Para
ello, se tomarán en cuenta grupos de poblaciones especiales que incluyen adultos mayores y mujeres
posmenopáusicas, así como también la valoración de pacientes con cáncer diferenciado de tiroides que
fueron sometidos a terapias supresoras con levotiroxina. Se tomarán en cuenta ensayos clínicos,
metaanálisis y estudios observacionales.
Resultados:
3.1. Identificación y tipos de estudios incluidos
La evidencia disponible sobre la asociación entre levotiroxina y salud ósea procede fundamentalmente
de estudios observacionales (cohortes, estudios caso-control y estudios transversales), así como de
ensayos clínicos aleatorizados y revisiones sistemáticas con metaanálisis. Las revisiones de mayor nivel
metodológico incluyeron tanto estudios en pacientes con hipotiroidismo tratado con dosis sustitutivas
como en pacientes sometidos a supresión de TSH tras tiroidectomía por carcinoma diferenciado de
tiroides [1–3,20].
El metaanálisis más reciente centrado específicamente en terapia con levotiroxina y metabolismo óseo
confirmó la existencia de evidencia suficiente para evaluar cambios en densidad mineral ósea (DMO)
y riesgo de fractura, aunque con heterogeneidad clínica relevante entre estudios [3].
sistemática que integre la evidencia disponible, analice la calidad metodológica de los estudios
primarios y permita establecer conclusiones clínicamente aceptables sobre el equilibrio entre beneficio
tiroideo y seguridad ósea [10, 11].
Objetivo:
El presente trabajo tiene como objetivo evaluar la asociación entre el uso crónico de levotiroxina y la
pérdida de masa ósea, analizando la evidencia disponible sobre cómo el uso prolongado de levotiroxina
puede afectar a densidad mineral ósea y el riesgo de osteoporosis en los pacientes bajo tratamiento. Para
ello, se tomarán en cuenta grupos de poblaciones especiales que incluyen adultos mayores y mujeres
posmenopáusicas, así como también la valoración de pacientes con cáncer diferenciado de tiroides que
fueron sometidos a terapias supresoras con levotiroxina. Se tomarán en cuenta ensayos clínicos,
metaanálisis y estudios observacionales.
Resultados:
3.1. Identificación y tipos de estudios incluidos
La evidencia disponible sobre la asociación entre levotiroxina y salud ósea procede fundamentalmente
de estudios observacionales (cohortes, estudios caso-control y estudios transversales), así como de
ensayos clínicos aleatorizados y revisiones sistemáticas con metaanálisis. Las revisiones de mayor nivel
metodológico incluyeron tanto estudios en pacientes con hipotiroidismo tratado con dosis sustitutivas
como en pacientes sometidos a supresión de TSH tras tiroidectomía por carcinoma diferenciado de
tiroides [1–3,20].
El metaanálisis más reciente centrado específicamente en terapia con levotiroxina y metabolismo óseo
confirmó la existencia de evidencia suficiente para evaluar cambios en densidad mineral ósea (DMO)
y riesgo de fractura, aunque con heterogeneidad clínica relevante entre estudios [3].
pág. 4754
Diagrama 1. Identificación y tipo de estudios:
3.2. Características de las poblaciones estudiadas
La mayoría de los estudios incluidos evaluaron población adulta, con un predominio de mujeres y una
representación significativa de mujeres posmenopáusicas, grupo reconocido de alto riesgo para
osteoporosis. Varios estudios incluyeron exclusivamente población de edad avanzada, particularmente
mujeres mayores de 65 años, en quienes la exposición a levotiroxina se asoció a desenlaces óseos
clínicamente relevantes [5,12].
En el contexto de supresión de TSH por cáncer diferenciado de tiroides, los estudios analizaron tanto
mujeres como varones, aunque los efectos adversos sobre el hueso fueron más consistentes y
pronunciados en mujeres posmenopáusicas [2,7,13,23].
3.3. Efectos de la levotiroxina sobre la densidad mineral ósea
3.3.1. Terapia sustitutiva con levotiroxina
En pacientes con hipotiroidismo tratados con levotiroxina a dosis sustitutivas, los resultados fueron
mayoritariamente concordantes en mostrar ausencia de pérdida significativa de densidad mineral ósea
cuando los niveles de TSH se mantuvieron dentro del rango terapéutico [3,4,6,8].
Diagrama 1. Identificación y tipo de estudios:
3.2. Características de las poblaciones estudiadas
La mayoría de los estudios incluidos evaluaron población adulta, con un predominio de mujeres y una
representación significativa de mujeres posmenopáusicas, grupo reconocido de alto riesgo para
osteoporosis. Varios estudios incluyeron exclusivamente población de edad avanzada, particularmente
mujeres mayores de 65 años, en quienes la exposición a levotiroxina se asoció a desenlaces óseos
clínicamente relevantes [5,12].
En el contexto de supresión de TSH por cáncer diferenciado de tiroides, los estudios analizaron tanto
mujeres como varones, aunque los efectos adversos sobre el hueso fueron más consistentes y
pronunciados en mujeres posmenopáusicas [2,7,13,23].
3.3. Efectos de la levotiroxina sobre la densidad mineral ósea
3.3.1. Terapia sustitutiva con levotiroxina
En pacientes con hipotiroidismo tratados con levotiroxina a dosis sustitutivas, los resultados fueron
mayoritariamente concordantes en mostrar ausencia de pérdida significativa de densidad mineral ósea
cuando los niveles de TSH se mantuvieron dentro del rango terapéutico [3,4,6,8].
pág. 4755
El estudio analizado en el ensayo TRUST demostró que, en adultos mayores con hipotiroidismo
subclínico, el tratamiento con levotiroxina no produjo cambios significativos en la DMO en
comparación con placebo, incluso tras seguimiento prolongado [4]. De forma similar, el metaanálisis
de Li et al. concluyó que la terapia sustitutiva no se asocia a deterioro óseo clínicamente relevante en la
mayoría de los pacientes eutiroideos bajo tratamiento [3]. No obstante, algunos estudios
observacionales identificaron una asociación entre valores bajos de TSH dentro del rango normal y
menor DMO, particularmente en columna lumbar, lo que sugiere un posible efecto dependiente del
grado de supresión funcional [1,10,11].
3.3.2. Supresión de TSH y pérdida ósea
La evidencia fue más consistente en pacientes sometidos a supresión crónica de TSH. El metaanálisis
de Kwak et al. demostró una reducción significativa de la DMO (densitometría ósea) en columna lumbar
en mujeres posmenopáusicas tratadas con levotiroxina a dosis supresoras tras tiroidectomía por cáncer
de tiroides, efecto que no se observó de forma consistente en mujeres premenopáusicas [2].
Estudios de cohortes confirmaron estos hallazgos, mostrando que la supresión prolongada de TSH se
asocia con menor DMO y alteraciones del recambio óseo, especialmente cuando la TSH permanece
persistentemente por debajo de los valores fisiológicos [6,7,13,23]. La magnitud del efecto fue
dependiente de la duración del tratamiento y del grado de supresión.
3.4. Riesgo de fracturas asociado al uso de levotiroxina
El riesgo de fractura fue evaluado principalmente en estudios poblacionales de gran tamaño. El estudio
caso-control analizado de Turner et al. demostró que las dosis elevadas de levotiroxina se asociaron con
un incremento significativo del riesgo de fractura en adultos mayores, con un efecto dosis-dependiente
claramente identificado [12]. De manera concordante, Ko et al. observaron que en mujeres ancianas con
osteoporosis preexistente, las dosis suprafisiológicas de levotiroxina se asociaron con un mayor riesgo
de fracturas osteoporóticas [5]. En pacientes con supresión de TSH por cáncer diferenciado de tiroides,
se describió un aumento específico del riesgo de fractura vertebral, especialmente tras exposiciones
prolongadas [7,13,23].
El estudio analizado en el ensayo TRUST demostró que, en adultos mayores con hipotiroidismo
subclínico, el tratamiento con levotiroxina no produjo cambios significativos en la DMO en
comparación con placebo, incluso tras seguimiento prolongado [4]. De forma similar, el metaanálisis
de Li et al. concluyó que la terapia sustitutiva no se asocia a deterioro óseo clínicamente relevante en la
mayoría de los pacientes eutiroideos bajo tratamiento [3]. No obstante, algunos estudios
observacionales identificaron una asociación entre valores bajos de TSH dentro del rango normal y
menor DMO, particularmente en columna lumbar, lo que sugiere un posible efecto dependiente del
grado de supresión funcional [1,10,11].
3.3.2. Supresión de TSH y pérdida ósea
La evidencia fue más consistente en pacientes sometidos a supresión crónica de TSH. El metaanálisis
de Kwak et al. demostró una reducción significativa de la DMO (densitometría ósea) en columna lumbar
en mujeres posmenopáusicas tratadas con levotiroxina a dosis supresoras tras tiroidectomía por cáncer
de tiroides, efecto que no se observó de forma consistente en mujeres premenopáusicas [2].
Estudios de cohortes confirmaron estos hallazgos, mostrando que la supresión prolongada de TSH se
asocia con menor DMO y alteraciones del recambio óseo, especialmente cuando la TSH permanece
persistentemente por debajo de los valores fisiológicos [6,7,13,23]. La magnitud del efecto fue
dependiente de la duración del tratamiento y del grado de supresión.
3.4. Riesgo de fracturas asociado al uso de levotiroxina
El riesgo de fractura fue evaluado principalmente en estudios poblacionales de gran tamaño. El estudio
caso-control analizado de Turner et al. demostró que las dosis elevadas de levotiroxina se asociaron con
un incremento significativo del riesgo de fractura en adultos mayores, con un efecto dosis-dependiente
claramente identificado [12]. De manera concordante, Ko et al. observaron que en mujeres ancianas con
osteoporosis preexistente, las dosis suprafisiológicas de levotiroxina se asociaron con un mayor riesgo
de fracturas osteoporóticas [5]. En pacientes con supresión de TSH por cáncer diferenciado de tiroides,
se describió un aumento específico del riesgo de fractura vertebral, especialmente tras exposiciones
prolongadas [7,13,23].
pág. 4756
En contraste, los estudios en pacientes tratados con dosis sustitutivas adecuadas mostraron resultados
menos consistentes, y en algunos casos no se observó un aumento significativo del riesgo de fractura
tras ajustar por factores de confusión [10,18].
Diagrama 2. Riesgo de fracturas
3.5. Marcadores de recambio óseo y microarquitectura
Los estudios que evaluaron marcadores de recambio óseo demostraron que la supresión de TSH se
asocia con incremento del recambio óseo, reflejado por elevación de marcadores de resorción, lo que
respalda el mecanismo fisiopatológico propuesto para la pérdida ósea inducida por exceso de hormona
tiroidea [6,14,19].
Investigaciones recientes que analizaron la microarquitectura ósea identificaron alteraciones tanto en el
hueso cortical como trabecular en pacientes en tratamiento prolongado con levotiroxina, sugiriendo que
los efectos del tratamiento pueden no limitarse a la DMO medida por DXA [22].
En contraste, los estudios en pacientes tratados con dosis sustitutivas adecuadas mostraron resultados
menos consistentes, y en algunos casos no se observó un aumento significativo del riesgo de fractura
tras ajustar por factores de confusión [10,18].
Diagrama 2. Riesgo de fracturas
3.5. Marcadores de recambio óseo y microarquitectura
Los estudios que evaluaron marcadores de recambio óseo demostraron que la supresión de TSH se
asocia con incremento del recambio óseo, reflejado por elevación de marcadores de resorción, lo que
respalda el mecanismo fisiopatológico propuesto para la pérdida ósea inducida por exceso de hormona
tiroidea [6,14,19].
Investigaciones recientes que analizaron la microarquitectura ósea identificaron alteraciones tanto en el
hueso cortical como trabecular en pacientes en tratamiento prolongado con levotiroxina, sugiriendo que
los efectos del tratamiento pueden no limitarse a la DMO medida por DXA [22].
pág. 4757
Tablas de resultados:
Tabla 1. Estudios que evalúan levotiroxina y densidad mineral ósea
Referencia Diseño del estudio Población Exposición a LT 4 Resultados óseos
principales
[3] Revisión sistemática y
metanálisis
Adultos con
hipotiroidismo
LT4 sustitutiva Sin reducción
significativa de DMO
con TSH en rango
[4] ECA (TRUST) Adultos mayores con
hipotiroidismo
subclínico
LT4 vs placebo No cambios
significativos en DMO
[2] Revisión sistemática y
metanálisis
Mujeres
posmenopáusicas
post- tiroidectomía
Supresión de TSH Reducción significativa
de DMO lumbar
[6] Cohorte Adultos con LT4
prolongada
LT4
sustitutiva/supreso
ra
Alteraciones de DMO y
recambio óseo
Tablas de resultados:
Tabla 1. Estudios que evalúan levotiroxina y densidad mineral ósea
Referencia Diseño del estudio Población Exposición a LT 4 Resultados óseos
principales
[3] Revisión sistemática y
metanálisis
Adultos con
hipotiroidismo
LT4 sustitutiva Sin reducción
significativa de DMO
con TSH en rango
[4] ECA (TRUST) Adultos mayores con
hipotiroidismo
subclínico
LT4 vs placebo No cambios
significativos en DMO
[2] Revisión sistemática y
metanálisis
Mujeres
posmenopáusicas
post- tiroidectomía
Supresión de TSH Reducción significativa
de DMO lumbar
[6] Cohorte Adultos con LT4
prolongada
LT4
sustitutiva/supreso
ra
Alteraciones de DMO y
recambio óseo
pág. 4758
Tabla 2. Estudios que evalúan levotiroxina y riesgo de fracturas
Referencia Diseño del
estudio
Población Exposición a LT4 Hallazgos sobre
fracturas
[12] Caso-control
anidado
Adultos mayores Dosis altas de LT4 Incremento del
riesgo de fractura
[5] Cohorte
retrospectiva
Mujeres ancianas
con osteoporosis
LT4
suprafisiológica
Mayor riesgo de
fractura
osteoporótica
[7] Cohorte Cáncer
diferenciado de
tiroides
Supresión crónica
de TSH
Aumento de
fractura vertebral
[13] Cohorte Varones con DTC Supresión
prolongada
Mayor riesgo de
fractura
Discusión de resultados:
4.1. Interpretación global de los hallazgos
Los resultados de esta revisión sistemática sugieren que la relación entre levotiroxina y salud ósea no
es uniforme y depende principalmente del contexto terapéutico, el grado de supresión de TSH y las
características basales del paciente. En conjunto, la evidencia muestra un patrón consistente: mientras
que la terapia sustitutiva adecuada parece tener un impacto limitado sobre la densidad mineral ósea
(DMO), la supresión crónica de TSH y las dosis suprafisiológicas se asocian con efectos adversos más
claros sobre el hueso.
El predominio de estudios observacionales y metaanálisis confirma que la investigación en este campo
ha evolucionado desde análisis fisiopatológicos hacia evaluaciones clínicas con desenlaces relevantes,
como fracturas y cambios en DMO [1–3,20]. Sin embargo, la heterogeneidad metodológica identificada
en los estudios incluidos refleja que la exposición a levotiroxina debe interpretarse como un continuo,
Tabla 2. Estudios que evalúan levotiroxina y riesgo de fracturas
Referencia Diseño del
estudio
Población Exposición a LT4 Hallazgos sobre
fracturas
[12] Caso-control
anidado
Adultos mayores Dosis altas de LT4 Incremento del
riesgo de fractura
[5] Cohorte
retrospectiva
Mujeres ancianas
con osteoporosis
LT4
suprafisiológica
Mayor riesgo de
fractura
osteoporótica
[7] Cohorte Cáncer
diferenciado de
tiroides
Supresión crónica
de TSH
Aumento de
fractura vertebral
[13] Cohorte Varones con DTC Supresión
prolongada
Mayor riesgo de
fractura
Discusión de resultados:
4.1. Interpretación global de los hallazgos
Los resultados de esta revisión sistemática sugieren que la relación entre levotiroxina y salud ósea no
es uniforme y depende principalmente del contexto terapéutico, el grado de supresión de TSH y las
características basales del paciente. En conjunto, la evidencia muestra un patrón consistente: mientras
que la terapia sustitutiva adecuada parece tener un impacto limitado sobre la densidad mineral ósea
(DMO), la supresión crónica de TSH y las dosis suprafisiológicas se asocian con efectos adversos más
claros sobre el hueso.
El predominio de estudios observacionales y metaanálisis confirma que la investigación en este campo
ha evolucionado desde análisis fisiopatológicos hacia evaluaciones clínicas con desenlaces relevantes,
como fracturas y cambios en DMO [1–3,20]. Sin embargo, la heterogeneidad metodológica identificada
en los estudios incluidos refleja que la exposición a levotiroxina debe interpretarse como un continuo,
pág. 4759
más que como una variable dicotómica, lo que explica parte de las discrepancias observadas entre
investigaciones.
4.2. Terapia sustitutiva con levotiroxina y estabilidad ósea
Uno de los hallazgos más relevantes es que la terapia sustitutiva con levotiroxina, cuando mantiene
niveles de TSH dentro del rango terapéutico, no parece asociarse a una pérdida significativa de masa
ósea. Tanto el ensayo TRUST como los metaanálisis recientes respaldan la seguridad ósea del
tratamiento en pacientes eutiroideos, incluso en adultos mayores con hipotiroidismo subclínico [3,4].
Estos resultados son clínicamente importantes, ya que sugieren que el tratamiento bien ajustado no debe
considerarse un factor independiente de riesgo osteoporótico.
No obstante, algunos estudios mostraron que valores bajos de TSH dentro del rango normal pueden
asociarse con menor DMO, especialmente en columna lumbar [1,10,11]. Este hallazgo plantea la
hipótesis de que incluso variaciones leves en la exposición hormonal tiroidea podrían influir en el
remodelado óseo, posiblemente mediante un incremento subclínico del recambio óseo. Desde una
perspectiva fisiopatológica, esto refuerza la importancia de evitar el sobretratamiento inadvertido en la
práctica clínica diaria.
4.3. Supresión de TSH: principal determinante del riesgo óseo
La evidencia más sólida encontrada en esta revisión se relaciona con la supresión crónica de TSH. El
metaanálisis de Kwak et al. demostró que las mujeres posmenopáusicas sometidas a terapia supresora
presentan una reducción significativa de la DMO, particularmente en columna lumbar [2]. Estos
resultados fueron respaldados por estudios de cohortes que evidenciaron menor masa ósea y aumento
del recambio óseo en pacientes con supresión prolongada, con una clara relación dosis–respuesta y
dependencia del tiempo de exposición [6,7,13,23].
La mayor vulnerabilidad observada en mujeres posmenopáusicas puede explicarse por la pérdida del
efecto protector estrogénico y por un incremento basal del recambio óseo en esta etapa de la vida. Por
tanto, la supresión de TSH parece actuar como un factor acelerador adicional del remodelado óseo, lo
que incrementa el riesgo de pérdida estructural.
más que como una variable dicotómica, lo que explica parte de las discrepancias observadas entre
investigaciones.
4.2. Terapia sustitutiva con levotiroxina y estabilidad ósea
Uno de los hallazgos más relevantes es que la terapia sustitutiva con levotiroxina, cuando mantiene
niveles de TSH dentro del rango terapéutico, no parece asociarse a una pérdida significativa de masa
ósea. Tanto el ensayo TRUST como los metaanálisis recientes respaldan la seguridad ósea del
tratamiento en pacientes eutiroideos, incluso en adultos mayores con hipotiroidismo subclínico [3,4].
Estos resultados son clínicamente importantes, ya que sugieren que el tratamiento bien ajustado no debe
considerarse un factor independiente de riesgo osteoporótico.
No obstante, algunos estudios mostraron que valores bajos de TSH dentro del rango normal pueden
asociarse con menor DMO, especialmente en columna lumbar [1,10,11]. Este hallazgo plantea la
hipótesis de que incluso variaciones leves en la exposición hormonal tiroidea podrían influir en el
remodelado óseo, posiblemente mediante un incremento subclínico del recambio óseo. Desde una
perspectiva fisiopatológica, esto refuerza la importancia de evitar el sobretratamiento inadvertido en la
práctica clínica diaria.
4.3. Supresión de TSH: principal determinante del riesgo óseo
La evidencia más sólida encontrada en esta revisión se relaciona con la supresión crónica de TSH. El
metaanálisis de Kwak et al. demostró que las mujeres posmenopáusicas sometidas a terapia supresora
presentan una reducción significativa de la DMO, particularmente en columna lumbar [2]. Estos
resultados fueron respaldados por estudios de cohortes que evidenciaron menor masa ósea y aumento
del recambio óseo en pacientes con supresión prolongada, con una clara relación dosis–respuesta y
dependencia del tiempo de exposición [6,7,13,23].
La mayor vulnerabilidad observada en mujeres posmenopáusicas puede explicarse por la pérdida del
efecto protector estrogénico y por un incremento basal del recambio óseo en esta etapa de la vida. Por
tanto, la supresión de TSH parece actuar como un factor acelerador adicional del remodelado óseo, lo
que incrementa el riesgo de pérdida estructural.
pág. 4760
4.4. Riesgo de fracturas y relevancia clínica
Más allá de los cambios densitométricos, los estudios poblacionales aportan evidencia consistente sobre
el riesgo de fracturas. El estudio de Turner et al. mostró una asociación dosis-dependiente entre
levotiroxina y fracturas en adultos mayores [12], mientras que Ko et al. confirmaron un incremento del
riesgo en mujeres ancianas con osteoporosis preexistente expuestas a dosis elevadas [5]. Estos hallazgos
sugieren que el impacto clínico del sobretratamiento trasciende la disminución de DMO y puede
traducirse en eventos clínicamente significativos.
En pacientes con supresión de TSH por cáncer diferenciado de tiroides, el aumento del riesgo de fractura
vertebral observado en varios estudios refuerza la necesidad de equilibrar los beneficios oncológicos
con los riesgos esqueléticos a largo plazo [7,13,23]. Por el contrario, la evidencia en terapia sustitutiva
mostró resultados menos consistentes respecto al riesgo de fractura, lo que apoya la idea de que el
problema principal no es la levotiroxina per se, sino el grado de supresión hormonal alcanzado [10,18].
4.5. Marcadores de recambio óseo y mecanismos fisiopatológicos
Los estudios que evaluaron marcadores bioquímicos demostraron que la supresión de TSH se asocia
con incremento del recambio óseo, caracterizado por elevación de marcadores de resorción, lo cual
respalda el mecanismo fisiopatológico propuesto [6,14,19]. Este fenómeno podría explicar por qué
algunos pacientes presentan alteraciones estructurales incluso antes de evidenciar cambios
significativos en DMO.
Además, investigaciones recientes que analizaron la microarquitectura ósea sugieren que la levotiroxina
puede afectar tanto el hueso cortical como el trabecular, ampliando la comprensión del impacto óseo
más allá de la densitometría convencional [22]. Estos hallazgos resaltan la necesidad de incorporar
herramientas complementarias a DXA en futuras investigaciones.
4.6. Implicaciones clínicas
Desde una perspectiva práctica, los resultados de esta revisión respaldan tres principios fundamentales:
1. Evitar la supresión innecesaria de TSH, especialmente en mujeres posmenopáusicas y
adultos mayores.
2. Individualizar los objetivos terapéuticos, considerando el riesgo osteoporótico basal del
paciente.
4.4. Riesgo de fracturas y relevancia clínica
Más allá de los cambios densitométricos, los estudios poblacionales aportan evidencia consistente sobre
el riesgo de fracturas. El estudio de Turner et al. mostró una asociación dosis-dependiente entre
levotiroxina y fracturas en adultos mayores [12], mientras que Ko et al. confirmaron un incremento del
riesgo en mujeres ancianas con osteoporosis preexistente expuestas a dosis elevadas [5]. Estos hallazgos
sugieren que el impacto clínico del sobretratamiento trasciende la disminución de DMO y puede
traducirse en eventos clínicamente significativos.
En pacientes con supresión de TSH por cáncer diferenciado de tiroides, el aumento del riesgo de fractura
vertebral observado en varios estudios refuerza la necesidad de equilibrar los beneficios oncológicos
con los riesgos esqueléticos a largo plazo [7,13,23]. Por el contrario, la evidencia en terapia sustitutiva
mostró resultados menos consistentes respecto al riesgo de fractura, lo que apoya la idea de que el
problema principal no es la levotiroxina per se, sino el grado de supresión hormonal alcanzado [10,18].
4.5. Marcadores de recambio óseo y mecanismos fisiopatológicos
Los estudios que evaluaron marcadores bioquímicos demostraron que la supresión de TSH se asocia
con incremento del recambio óseo, caracterizado por elevación de marcadores de resorción, lo cual
respalda el mecanismo fisiopatológico propuesto [6,14,19]. Este fenómeno podría explicar por qué
algunos pacientes presentan alteraciones estructurales incluso antes de evidenciar cambios
significativos en DMO.
Además, investigaciones recientes que analizaron la microarquitectura ósea sugieren que la levotiroxina
puede afectar tanto el hueso cortical como el trabecular, ampliando la comprensión del impacto óseo
más allá de la densitometría convencional [22]. Estos hallazgos resaltan la necesidad de incorporar
herramientas complementarias a DXA en futuras investigaciones.
4.6. Implicaciones clínicas
Desde una perspectiva práctica, los resultados de esta revisión respaldan tres principios fundamentales:
1. Evitar la supresión innecesaria de TSH, especialmente en mujeres posmenopáusicas y
adultos mayores.
2. Individualizar los objetivos terapéuticos, considerando el riesgo osteoporótico basal del
paciente.
pág. 4761
3. Implementar monitorización ósea dirigida en pacientes con exposición prolongada a dosis
supresoras, particularmente en contextos oncológicos.
Estas recomendaciones son coherentes con revisiones fisiopatológicas que enfatizan el papel regulador
de la TSH en la proliferación osteoblástica y el equilibrio del remodelado óseo [14,19].
4.7. Limitaciones metodológicas
La interpretación de los resultados debe considerar varias limitaciones importantes:
● Predominio de estudios observacionales, lo que limita la inferencia causal y aumenta el riesgo
de confusión residual.
● Heterogeneidad en la definición de sobretratamiento, con diferentes umbrales de TSH entre
estudios.
● Variabilidad en los métodos de medición de DMO y definición de fracturas, lo que dificulta
comparaciones directas.
● Subrepresentación de varones y población joven, lo que limita la generalización de los
resultados.
● Duración variable del seguimiento, que podría subestimar efectos a largo plazo.
Asimismo, algunos estudios no controlaron adecuadamente factores como vitamina D, índice de masa
corporal o comorbilidades, lo que podría influir en la magnitud del efecto observado [1,3,12].
4.8. Fortalezas y direcciones futuras
Entre las fortalezas destacan la disponibilidad de metaanálisis recientes y estudios poblacionales de gran
tamaño, que permiten evaluar desenlaces clínicamente relevantes [2,3,20]. No obstante, futuras
investigaciones deberían centrarse en:
● Definir umbrales óptimos de TSH que minimicen el riesgo óseo.
● Evaluar desenlaces estructurales mediante técnicas avanzadas de imagen.
● Diseñar estudios longitudinales que diferencien claramente terapia sustitutiva y supresora.
3. Implementar monitorización ósea dirigida en pacientes con exposición prolongada a dosis
supresoras, particularmente en contextos oncológicos.
Estas recomendaciones son coherentes con revisiones fisiopatológicas que enfatizan el papel regulador
de la TSH en la proliferación osteoblástica y el equilibrio del remodelado óseo [14,19].
4.7. Limitaciones metodológicas
La interpretación de los resultados debe considerar varias limitaciones importantes:
● Predominio de estudios observacionales, lo que limita la inferencia causal y aumenta el riesgo
de confusión residual.
● Heterogeneidad en la definición de sobretratamiento, con diferentes umbrales de TSH entre
estudios.
● Variabilidad en los métodos de medición de DMO y definición de fracturas, lo que dificulta
comparaciones directas.
● Subrepresentación de varones y población joven, lo que limita la generalización de los
resultados.
● Duración variable del seguimiento, que podría subestimar efectos a largo plazo.
Asimismo, algunos estudios no controlaron adecuadamente factores como vitamina D, índice de masa
corporal o comorbilidades, lo que podría influir en la magnitud del efecto observado [1,3,12].
4.8. Fortalezas y direcciones futuras
Entre las fortalezas destacan la disponibilidad de metaanálisis recientes y estudios poblacionales de gran
tamaño, que permiten evaluar desenlaces clínicamente relevantes [2,3,20]. No obstante, futuras
investigaciones deberían centrarse en:
● Definir umbrales óptimos de TSH que minimicen el riesgo óseo.
● Evaluar desenlaces estructurales mediante técnicas avanzadas de imagen.
● Diseñar estudios longitudinales que diferencien claramente terapia sustitutiva y supresora.
pág. 4762
CONCLUSIONES:
1. Síntesis de la evidencia:
La evidencia disponible indica que el efecto de la levotiroxina sobre la salud ósea depende
esencialmente del grado de supresión de TSH, la dosis administrada y las características individuales
del paciente. En conjunto, los estudios coinciden en que la terapia sustitutiva con levotiroxina, cuando
se mantiene dentro de objetivos terapéuticos y con niveles de TSH en rango fisiológico, no se relaciona
de forma consistente con una disminución significativa de la densidad mineral ósea ni con un
incremento relevante del riesgo de fracturas. Dichos hallazgos respaldan la seguridad del tratamiento
en pacientes con hipotiroidismo adecuadamente controlado.
En contraste, la evidencia es más consistente en demostrar que la supresión crónica de TSH mediante
dosis suprafisiológicas de levotiroxina puede asociarse con efectos adversos sobre el hueso. Múltiples
estudios observacionales, metaanálisis y cohortes han identificado reducción de la densidad mineral
ósea, incremento del recambio óseo y mayor riesgo de fracturas, sobre todo en mujeres
posmenopáusicas y adultos mayores, poblaciones que presentan mayor vulnerabilidad al deterioro
estructural del hueso.
Igualmente, algunos estudios sugieren que valores bajos de TSH incluso dentro del rango normal
podrían relacionarse con menor masa ósea, lo que refuerza la relevancia de evitar el sobretratamiento.
Los hallazgos fisiopatológicos respaldan estos resultados, ya que tanto el exceso de hormona tiroidea
como la supresión de TSH favorecen el incremento del remodelado óseo y la predominancia de la
resorción sobre la formación.
En conjunto, la literatura revisada sugiere que el riesgo óseo asociado al tratamiento con levotiroxina
no depende únicamente del fármaco en sí, sino del grado de exposición hormonal alcanzado y del perfil
de riesgo basal del paciente. Por consiguiente, el manejo clínico debe orientarse a individualizar los
objetivos terapéuticos, evitar la supresión innecesaria de TSH y considerar la monitorización de la salud
ósea en pacientes con factores de riesgo, principalmente en aquellos sometidos a terapias supresoras
prolongadas.
CONCLUSIONES:
1. Síntesis de la evidencia:
La evidencia disponible indica que el efecto de la levotiroxina sobre la salud ósea depende
esencialmente del grado de supresión de TSH, la dosis administrada y las características individuales
del paciente. En conjunto, los estudios coinciden en que la terapia sustitutiva con levotiroxina, cuando
se mantiene dentro de objetivos terapéuticos y con niveles de TSH en rango fisiológico, no se relaciona
de forma consistente con una disminución significativa de la densidad mineral ósea ni con un
incremento relevante del riesgo de fracturas. Dichos hallazgos respaldan la seguridad del tratamiento
en pacientes con hipotiroidismo adecuadamente controlado.
En contraste, la evidencia es más consistente en demostrar que la supresión crónica de TSH mediante
dosis suprafisiológicas de levotiroxina puede asociarse con efectos adversos sobre el hueso. Múltiples
estudios observacionales, metaanálisis y cohortes han identificado reducción de la densidad mineral
ósea, incremento del recambio óseo y mayor riesgo de fracturas, sobre todo en mujeres
posmenopáusicas y adultos mayores, poblaciones que presentan mayor vulnerabilidad al deterioro
estructural del hueso.
Igualmente, algunos estudios sugieren que valores bajos de TSH incluso dentro del rango normal
podrían relacionarse con menor masa ósea, lo que refuerza la relevancia de evitar el sobretratamiento.
Los hallazgos fisiopatológicos respaldan estos resultados, ya que tanto el exceso de hormona tiroidea
como la supresión de TSH favorecen el incremento del remodelado óseo y la predominancia de la
resorción sobre la formación.
En conjunto, la literatura revisada sugiere que el riesgo óseo asociado al tratamiento con levotiroxina
no depende únicamente del fármaco en sí, sino del grado de exposición hormonal alcanzado y del perfil
de riesgo basal del paciente. Por consiguiente, el manejo clínico debe orientarse a individualizar los
objetivos terapéuticos, evitar la supresión innecesaria de TSH y considerar la monitorización de la salud
ósea en pacientes con factores de riesgo, principalmente en aquellos sometidos a terapias supresoras
prolongadas.
pág. 4763
2. Supresión de TSH y riesgo clínico:
Los datos analizados muestran que la supresión crónica de TSH constituye el principal factor asociado
a efectos adversos sobre el hueso. Estudios observacionales, cohortes longitudinales y metaanálisis han
demostrado reducciones significativas de la densidad mineral ósea, especialmente en mujeres
posmenopáusicas sometidas a terapia supresora tras carcinoma diferenciado de tiroides [2,7,13,23].
Además, la evidencia poblacional sugiere una relación dosis–dependiente entre levotiroxina y riesgo de
fractura, particularmente en adultos mayores y en pacientes con osteoporosis previa [5,12].
Estos hallazgos indican que el riesgo esquelético no debe atribuirse exclusivamente al uso de
levotiroxina, sino al grado de supresión hormonal alcanzado y a la duración del tratamiento. Desde una
perspectiva clínica, esto implica que la decisión de mantener niveles bajos de TSH debe balancear
cuidadosamente los beneficios terapéuticos con los posibles efectos adversos sobre la salud ósea,
especialmente en poblaciones vulnerables.
3. Implicaciones clínicas y líneas de investigación:
Respecto a las implicaciones clínicas hechas durante el estudio, la evidencia clínica indica que la
asociación con el uso crónico de levotiroxina y la pérdida ósea depende del contexto terapéutico y el
grado de supresión de TSH alcanzado. Una terapia con levotiroxina que lleve un control adecuado,
niveles de TSH dentro de rangos fisiológicos, no se asocian de manera constante con una pérdida de la
densidad mineral ósea (DMO) o incremento de riesgo de fracturas.
Al contrario, una supresión crónica de TSH y exposición prolongada de altas dosis, se relacionan con
una reducción de densidad mineral ósea, incremento del recambio óseo y mayor riesgo de fracturas,
sobre todo en adultos mayores y mujeres postmenopáusicas. Los hallazgos demuestran que el problema
no es el uso de levotiroxina en sí, si no los niveles de supresión hormonal alcanzada como consecuencia
de una mala dosificación, falta de análisis durante el uso de levotiroxina, etc [14, 20].
Desde un punto de vista clínico, se recomienda evitar el sobretratamiento de levotiroxina,
individualizando a cada paciente, entorno, objetivos de tratamiento, según el riesgo que tiene de
osteoporosis y monitorización ósea en pacientes que se encuentren bajo terapia supresora prolongada.
En futuros estudios se tendrá que investigar cuales son los umbrales óptimos de TSH en donde se
equilibre la eficacia tiroidea y la seguridad ósea del paciente a largo plazo.
2. Supresión de TSH y riesgo clínico:
Los datos analizados muestran que la supresión crónica de TSH constituye el principal factor asociado
a efectos adversos sobre el hueso. Estudios observacionales, cohortes longitudinales y metaanálisis han
demostrado reducciones significativas de la densidad mineral ósea, especialmente en mujeres
posmenopáusicas sometidas a terapia supresora tras carcinoma diferenciado de tiroides [2,7,13,23].
Además, la evidencia poblacional sugiere una relación dosis–dependiente entre levotiroxina y riesgo de
fractura, particularmente en adultos mayores y en pacientes con osteoporosis previa [5,12].
Estos hallazgos indican que el riesgo esquelético no debe atribuirse exclusivamente al uso de
levotiroxina, sino al grado de supresión hormonal alcanzado y a la duración del tratamiento. Desde una
perspectiva clínica, esto implica que la decisión de mantener niveles bajos de TSH debe balancear
cuidadosamente los beneficios terapéuticos con los posibles efectos adversos sobre la salud ósea,
especialmente en poblaciones vulnerables.
3. Implicaciones clínicas y líneas de investigación:
Respecto a las implicaciones clínicas hechas durante el estudio, la evidencia clínica indica que la
asociación con el uso crónico de levotiroxina y la pérdida ósea depende del contexto terapéutico y el
grado de supresión de TSH alcanzado. Una terapia con levotiroxina que lleve un control adecuado,
niveles de TSH dentro de rangos fisiológicos, no se asocian de manera constante con una pérdida de la
densidad mineral ósea (DMO) o incremento de riesgo de fracturas.
Al contrario, una supresión crónica de TSH y exposición prolongada de altas dosis, se relacionan con
una reducción de densidad mineral ósea, incremento del recambio óseo y mayor riesgo de fracturas,
sobre todo en adultos mayores y mujeres postmenopáusicas. Los hallazgos demuestran que el problema
no es el uso de levotiroxina en sí, si no los niveles de supresión hormonal alcanzada como consecuencia
de una mala dosificación, falta de análisis durante el uso de levotiroxina, etc [14, 20].
Desde un punto de vista clínico, se recomienda evitar el sobretratamiento de levotiroxina,
individualizando a cada paciente, entorno, objetivos de tratamiento, según el riesgo que tiene de
osteoporosis y monitorización ósea en pacientes que se encuentren bajo terapia supresora prolongada.
En futuros estudios se tendrá que investigar cuales son los umbrales óptimos de TSH en donde se
equilibre la eficacia tiroidea y la seguridad ósea del paciente a largo plazo.
pág. 4764
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