INHIBICIÓN DE LA SIRTUINA 6 (SIRT6) POR
ANTOCIANINAS DEL MAÍZ MORADO (ZEA
MAYS): UN ESTUDIO COMPARATIVO DE
AFINIDAD MEDIANTE OPTIMIZACIÓN
CUÁNTICA DFT Y DOCKING MOLECULAR
INHIBITION OF SIRTUIN 6 (SIRT6) BY ANTHOCYANINS
FROM PURPLE CORN (ZEA MAYS): A COMPARATIVE
AFFINITY STUDY USING QUANTUM DFT OPTIMIZATION
AND MOLECULAR DOCKING
Josue Alejandro Ortiz Toala
Universidad Estatal de Milagro
Edwin Evaristo León Plúas
Universidad Estatal de Milagro
pág. 6020
DOI: https://doi.org/10.37811/cl_rcm.v10i2.23615
Inhibición de la Sirtuina 6 (SIRT6) por Antocianinas del Maíz Morado (Zea
mays): Un Estudio Comparativo de Afinidad Mediante Optimización
Cuántica DFT y Docking Molecular
Josue Alejandro Ortiz Toala1
ortizjosue755@gmail.com
https://orcid.org/0000-0002-1166-1715
Departamento de Postgrado, Universidad Estatal
de Milagro
Milagro, Ecuador
Edwin Evaristo León Plúas
eleonp@unemi.edu.ec
https://orcid.org/0000-0002-3948-1820
Departamento de Postgrado, Universidad Estatal
de Milagro
Milagro, Ecuador
RESUMEN
En el presente estudio se evaluó, mediante herramientas de química computacional, la interacción entre
tres antocianinas; cianidina-3-O-glucósido; peonidina y pelargonidina, y, la enzima SIRT6, un blanco
terapéutico relevante en procesos asociados al envejecimiento y la regulación metabólica. Las
propiedades electrónicas de los compuestos fueron analizadas utilizando la Teoría del Funcional de la
Densidad (DFT) a nivel B3LYP/6-31G(d), permitiendo determinar parámetros de reactividad como
energías de los orbitales HOMO–LUMO, brecha energética (ΔE) y dureza química (η). Los resultados
indican que la peonidina presenta la menor brecha energética (ΔE = 2.7864 eV), lo que sugiere una
mayor polarizabilidad y capacidad de interacción electrónica. Los estudios de acoplamiento molecular
realizados mediante SwissDock evidenciaron que la pelargonidina exhibe la mayor afinidad de unión
(ΔG = −7.228 kcal/mol), seguida de la peonidina (ΔG = −7.081 kcal/mol), mientras que la cianidina
mostró una interacción menos favorable. El análisis estructural evidenció interacciones clave con Ala51
y Gln216, incluyendo enlaces de hidrógeno cortos y anclaje bidentado. La afinidad de unión depende
tanto de la reactividad molecular como de la complementariedad geométrica con el sitio activo. Se
observó un impedimento estérico en el sitio de unión del NAD⁺, lo que respalda un posible mecanismo
de inhibición competitiva. En conjunto, estos hallazgos proporcionan una base teórica para el diseño de
moduladores de SIRT6 derivados de antocianinas y destacan la importancia de combinar métodos de
DFT y docking molecular para el estudio de interacciones proteína–ligando.
Palabras clave: Antocianinas; Zea mays L.; SIRT6; Modulación alostérica; Teoría del funcional de la
densidad
1 Autor principal
Correspondencia: nickita_1999@hotmail.com
DOI: https://doi.org/10.37811/cl_rcm.v10i2.23615
Inhibición de la Sirtuina 6 (SIRT6) por Antocianinas del Maíz Morado (Zea
mays): Un Estudio Comparativo de Afinidad Mediante Optimización
Cuántica DFT y Docking Molecular
Josue Alejandro Ortiz Toala1
ortizjosue755@gmail.com
https://orcid.org/0000-0002-1166-1715
Departamento de Postgrado, Universidad Estatal
de Milagro
Milagro, Ecuador
Edwin Evaristo León Plúas
eleonp@unemi.edu.ec
https://orcid.org/0000-0002-3948-1820
Departamento de Postgrado, Universidad Estatal
de Milagro
Milagro, Ecuador
RESUMEN
En el presente estudio se evaluó, mediante herramientas de química computacional, la interacción entre
tres antocianinas; cianidina-3-O-glucósido; peonidina y pelargonidina, y, la enzima SIRT6, un blanco
terapéutico relevante en procesos asociados al envejecimiento y la regulación metabólica. Las
propiedades electrónicas de los compuestos fueron analizadas utilizando la Teoría del Funcional de la
Densidad (DFT) a nivel B3LYP/6-31G(d), permitiendo determinar parámetros de reactividad como
energías de los orbitales HOMO–LUMO, brecha energética (ΔE) y dureza química (η). Los resultados
indican que la peonidina presenta la menor brecha energética (ΔE = 2.7864 eV), lo que sugiere una
mayor polarizabilidad y capacidad de interacción electrónica. Los estudios de acoplamiento molecular
realizados mediante SwissDock evidenciaron que la pelargonidina exhibe la mayor afinidad de unión
(ΔG = −7.228 kcal/mol), seguida de la peonidina (ΔG = −7.081 kcal/mol), mientras que la cianidina
mostró una interacción menos favorable. El análisis estructural evidenció interacciones clave con Ala51
y Gln216, incluyendo enlaces de hidrógeno cortos y anclaje bidentado. La afinidad de unión depende
tanto de la reactividad molecular como de la complementariedad geométrica con el sitio activo. Se
observó un impedimento estérico en el sitio de unión del NAD⁺, lo que respalda un posible mecanismo
de inhibición competitiva. En conjunto, estos hallazgos proporcionan una base teórica para el diseño de
moduladores de SIRT6 derivados de antocianinas y destacan la importancia de combinar métodos de
DFT y docking molecular para el estudio de interacciones proteína–ligando.
Palabras clave: Antocianinas; Zea mays L.; SIRT6; Modulación alostérica; Teoría del funcional de la
densidad
1 Autor principal
Correspondencia: nickita_1999@hotmail.com
pág. 6021
Inhibition of Sirtuin 6 (SIRT6) by Anthocyanins from Purple Corn (Zea
mays): A Comparative Affinity Study Using Quantum DFT Optimization
and Molecular Docking
ABSTRACT
In this study, computational chemistry tools were used to evaluate the interaction between three
anthocyanins—cyanidin-3-O-glucoside, peonidin, and pelargonidin—and the enzyme SIRT6, a key
therapeutic target in processes associated with aging and metabolic regulation. The electronic properties
of the compounds were analyzed using Density Functional Theory (DFT) at the B3LYP/6-31G(d) level,
allowing for the determination of reactivity parameters such as HOMO–LUMO orbital energies, energy
gap (ΔE), and chemical hardness (η). The results indicate that peonidin exhibits the lowest energy gap
(ΔE = 2.7864 eV), suggesting greater polarizability and capacity for electronic interaction. Molecular
docking studies performed using SwissDock showed that pelargonidin exhibits the highest binding
affinity (ΔG = −7.228 kcal/mol), followed by peonidin (ΔG = −7.081 kcal/mol), while cyanidin showed
a less favorable interaction. Structural analysis revealed key interactions with Ala51 and Gln216,
including short hydrogen bonds and bidentate anchoring. Binding affinity depends on both molecular
reactivity and geometric complementarity with the active site. A steric hindrance was observed at the
NAD⁺ binding site, supporting a possible competitive inhibition mechanism. Taken together, these
findings provide a theoretical basis for the design of anthocyanin-derived SIRT6 modulators and
highlight the importance of combining DFT and molecular docking methods for the study of protein–
ligand interactions.
Keywords: Anthocyanins; Zea mays L.; SIRT6; Allosteric modulation; Density functional theory
Inhibition of Sirtuin 6 (SIRT6) by Anthocyanins from Purple Corn (Zea
mays): A Comparative Affinity Study Using Quantum DFT Optimization
and Molecular Docking
ABSTRACT
In this study, computational chemistry tools were used to evaluate the interaction between three
anthocyanins—cyanidin-3-O-glucoside, peonidin, and pelargonidin—and the enzyme SIRT6, a key
therapeutic target in processes associated with aging and metabolic regulation. The electronic properties
of the compounds were analyzed using Density Functional Theory (DFT) at the B3LYP/6-31G(d) level,
allowing for the determination of reactivity parameters such as HOMO–LUMO orbital energies, energy
gap (ΔE), and chemical hardness (η). The results indicate that peonidin exhibits the lowest energy gap
(ΔE = 2.7864 eV), suggesting greater polarizability and capacity for electronic interaction. Molecular
docking studies performed using SwissDock showed that pelargonidin exhibits the highest binding
affinity (ΔG = −7.228 kcal/mol), followed by peonidin (ΔG = −7.081 kcal/mol), while cyanidin showed
a less favorable interaction. Structural analysis revealed key interactions with Ala51 and Gln216,
including short hydrogen bonds and bidentate anchoring. Binding affinity depends on both molecular
reactivity and geometric complementarity with the active site. A steric hindrance was observed at the
NAD⁺ binding site, supporting a possible competitive inhibition mechanism. Taken together, these
findings provide a theoretical basis for the design of anthocyanin-derived SIRT6 modulators and
highlight the importance of combining DFT and molecular docking methods for the study of protein–
ligand interactions.
Keywords: Anthocyanins; Zea mays L.; SIRT6; Allosteric modulation; Density functional theory
pág. 6022
INTRODUCCIÓN
Las sirtuinas constituyen una familia de desacetilasas dependientes de NAD⁺ que desempeñan un papel
fundamental en la regulación del metabolismo celular, la estabilidad genómica y los procesos asociados
al envejecimiento. Entre ellas, SIRT6 ha despertado un interés significativo debido a su participación
en la reparación del ADN, la homeostasis de la glucosa y la regulación epigenética, lo que la posiciona
como un blanco terapéutico potencial en enfermedades metabólicas y trastornos relacionados con la
edad [16,17,26]. La actividad catalítica de SIRT6 depende estrictamente de la unión del cofactor NAD⁺,
el cual participa directamente en la reacción de desacetilación, resaltando la importancia de la
arquitectura del sitio activo en los procesos de reconocimiento molecular e inhibición [7].
Los productos naturales han emergido como una fuente relevante de compuestos bioactivos con
capacidad de modular la actividad enzimática. En este contexto, las antocianinas—pigmentos
flavonoides ampliamente distribuidos en plantas—han sido objeto de numerosos estudios debido a sus
propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y su potencial rol en la regulación epigenética [13–15].
Estas moléculas presentan una notable diversidad estructural, particularmente en el patrón de sustitución
de los anillos aromáticos, lo cual influye directamente en sus propiedades electrónicas y en su capacidad
de interacción con blancos biológicos. Diversos estudios han evidenciado que pequeñas modificaciones
estructurales pueden alterar significativamente la afinidad de las antocianinas hacia proteínas,
destacando la importancia de comprender sus relaciones estructura–actividad a nivel molecular [18,19].
La química computacional ofrece herramientas robustas para el estudio de las interacciones entre
moléculas pequeñas y macromoléculas biológicas. La Teoría del Funcional de la Densidad (DFT)
permite caracterizar propiedades electrónicas como los orbitales moleculares de frontera, la brecha
energética y la dureza química, las cuales constituyen descriptores clave de la reactividad molecular [4–
6,12]. Por otra parte, las técnicas de acoplamiento molecular (docking) permiten predecir los modos de
unión y las energías de interacción, proporcionando información relevante sobre los procesos de
reconocimiento ligando–receptor y la identificación de posibles inhibidores [9,20,23].
En los últimos años, la integración de cálculos DFT con estudios de docking molecular se ha consolidado
como una estrategia eficaz para analizar la relación entre la estructura electrónica y la afinidad de unión
en sistemas biológicos complejos. Este enfoque combinado permite comprender de manera más
INTRODUCCIÓN
Las sirtuinas constituyen una familia de desacetilasas dependientes de NAD⁺ que desempeñan un papel
fundamental en la regulación del metabolismo celular, la estabilidad genómica y los procesos asociados
al envejecimiento. Entre ellas, SIRT6 ha despertado un interés significativo debido a su participación
en la reparación del ADN, la homeostasis de la glucosa y la regulación epigenética, lo que la posiciona
como un blanco terapéutico potencial en enfermedades metabólicas y trastornos relacionados con la
edad [16,17,26]. La actividad catalítica de SIRT6 depende estrictamente de la unión del cofactor NAD⁺,
el cual participa directamente en la reacción de desacetilación, resaltando la importancia de la
arquitectura del sitio activo en los procesos de reconocimiento molecular e inhibición [7].
Los productos naturales han emergido como una fuente relevante de compuestos bioactivos con
capacidad de modular la actividad enzimática. En este contexto, las antocianinas—pigmentos
flavonoides ampliamente distribuidos en plantas—han sido objeto de numerosos estudios debido a sus
propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y su potencial rol en la regulación epigenética [13–15].
Estas moléculas presentan una notable diversidad estructural, particularmente en el patrón de sustitución
de los anillos aromáticos, lo cual influye directamente en sus propiedades electrónicas y en su capacidad
de interacción con blancos biológicos. Diversos estudios han evidenciado que pequeñas modificaciones
estructurales pueden alterar significativamente la afinidad de las antocianinas hacia proteínas,
destacando la importancia de comprender sus relaciones estructura–actividad a nivel molecular [18,19].
La química computacional ofrece herramientas robustas para el estudio de las interacciones entre
moléculas pequeñas y macromoléculas biológicas. La Teoría del Funcional de la Densidad (DFT)
permite caracterizar propiedades electrónicas como los orbitales moleculares de frontera, la brecha
energética y la dureza química, las cuales constituyen descriptores clave de la reactividad molecular [4–
6,12]. Por otra parte, las técnicas de acoplamiento molecular (docking) permiten predecir los modos de
unión y las energías de interacción, proporcionando información relevante sobre los procesos de
reconocimiento ligando–receptor y la identificación de posibles inhibidores [9,20,23].
En los últimos años, la integración de cálculos DFT con estudios de docking molecular se ha consolidado
como una estrategia eficaz para analizar la relación entre la estructura electrónica y la afinidad de unión
en sistemas biológicos complejos. Este enfoque combinado permite comprender de manera más
pág. 6023
profunda cómo las propiedades intrínsecas de las moléculas influyen en la estabilidad y especificidad
de las interacciones con proteínas [20].
En el presente trabajo, se realizó un estudio computacional de tres antocianinas—cianidina-3-O-
glucósido, peonidina y pelargonidina—con el objetivo de evaluar su interacción potencial con la enzima
SIRT6. Las propiedades electrónicas de los compuestos fueron analizadas mediante cálculos DFT,
mientras que su comportamiento dentro del sitio activo de SIRT6 fue explorado a través de simulaciones
de acoplamiento molecular. Los resultados obtenidos buscan aportar una comprensión mecanística de
los factores que gobiernan el reconocimiento molecular y evaluar el potencial de estas moléculas
naturales como moduladores de la actividad de SIRT6.
Experimental
Obtención de estructuras moleculares
Las coordenadas estructurales de las antocianinas presentes en el maíz morado (Zea mays),
específicamente cianidina-3-glucósido, pelargonidina y peonidina, se obtuvieron de la base de datos
PubChem [1]. El modelado tridimensional y la edición estructural se realizaron en el software
Avogadro (v. 1.2.0), aplicando una optimización geométrica preliminar mediante el campo de fuerzas
MMFF94 para alcanzar un mínimo de energía local [2]. La integridad química y la conectividad de los
ligandos fueron validadas con ACD/ChemSketch (v. 2021.1.2) antes de los cálculos de alta precisión.
Figure 1 Estructuras químicas 2D de (A) cianidina-3-O-glucósido, (B) peonidina y (C) pelargonidina.
Las cajas punteadas resaltan las variaciones en el patrón de sustitución del anillo B (grupos –OH y –
OCH₃), determinantes en la afinidad de unión por SIR
METODOLOGÍA
Las propiedades electrónicas de las antocianinas seleccionadas fueron evaluadas mediante cálculos de
química cuántica basados en la teoría del funcional de la densidad (DFT), un método ampliamente
utilizado para el estudio de la estructura electrónica y la reactividad química de sistemas moleculares
profunda cómo las propiedades intrínsecas de las moléculas influyen en la estabilidad y especificidad
de las interacciones con proteínas [20].
En el presente trabajo, se realizó un estudio computacional de tres antocianinas—cianidina-3-O-
glucósido, peonidina y pelargonidina—con el objetivo de evaluar su interacción potencial con la enzima
SIRT6. Las propiedades electrónicas de los compuestos fueron analizadas mediante cálculos DFT,
mientras que su comportamiento dentro del sitio activo de SIRT6 fue explorado a través de simulaciones
de acoplamiento molecular. Los resultados obtenidos buscan aportar una comprensión mecanística de
los factores que gobiernan el reconocimiento molecular y evaluar el potencial de estas moléculas
naturales como moduladores de la actividad de SIRT6.
Experimental
Obtención de estructuras moleculares
Las coordenadas estructurales de las antocianinas presentes en el maíz morado (Zea mays),
específicamente cianidina-3-glucósido, pelargonidina y peonidina, se obtuvieron de la base de datos
PubChem [1]. El modelado tridimensional y la edición estructural se realizaron en el software
Avogadro (v. 1.2.0), aplicando una optimización geométrica preliminar mediante el campo de fuerzas
MMFF94 para alcanzar un mínimo de energía local [2]. La integridad química y la conectividad de los
ligandos fueron validadas con ACD/ChemSketch (v. 2021.1.2) antes de los cálculos de alta precisión.
Figure 1 Estructuras químicas 2D de (A) cianidina-3-O-glucósido, (B) peonidina y (C) pelargonidina.
Las cajas punteadas resaltan las variaciones en el patrón de sustitución del anillo B (grupos –OH y –
OCH₃), determinantes en la afinidad de unión por SIR
METODOLOGÍA
Las propiedades electrónicas de las antocianinas seleccionadas fueron evaluadas mediante cálculos de
química cuántica basados en la teoría del funcional de la densidad (DFT), un método ampliamente
utilizado para el estudio de la estructura electrónica y la reactividad química de sistemas moleculares
pág. 6024
[9]. Las optimizaciones geométricas y cálculos electrónicos se llevaron a cabo utilizando el paquete
computacional ORCA, el cual es ampliamente empleado en investigaciones de química computacional
debido a su eficiencia en el tratamiento de sistemas moleculares orgánicos complejos.
Figure 2. Geometrías moleculares optimizadas de los ligandos de antocianina obtenidos mediante la
Teoría del Funcional de la Densidad (DFT) al nivel de teoría B3LYP/6-31G(d): (A) , (B) y (C).
Las optimizaciones de geometría se realizaron empleando el funcional híbrido B3LYP en combinación
con el conjunto de bases 6-31G(d). Este funcional combina el intercambio de Hartree–Fock con términos
de correlación electrónica derivados de la formulación de Lee, Yang y Parr, lo que permite obtener
resultados confiables para el estudio de moléculas orgánicas y compuestos fenólicos [10,11]. La validez
de esta aproximación ha sido ampliamente demostrada en estudios previos relacionados con flavonoides
y pigmentos naturales.
Posteriormente se calcularon las orbitales moleculares fronteras, específicamente el orbital molecular
ocupado de mayor energía (HOMO) y el orbital molecular desocupado de menor energía (LUMO). La
diferencia energética entre estos orbitales (gap energético) fue utilizada como un descriptor teórico de
la estabilidad electrónica y de la capacidad potencial de las moléculas para participar en procesos de
[9]. Las optimizaciones geométricas y cálculos electrónicos se llevaron a cabo utilizando el paquete
computacional ORCA, el cual es ampliamente empleado en investigaciones de química computacional
debido a su eficiencia en el tratamiento de sistemas moleculares orgánicos complejos.
Figure 2. Geometrías moleculares optimizadas de los ligandos de antocianina obtenidos mediante la
Teoría del Funcional de la Densidad (DFT) al nivel de teoría B3LYP/6-31G(d): (A) , (B) y (C).
Las optimizaciones de geometría se realizaron empleando el funcional híbrido B3LYP en combinación
con el conjunto de bases 6-31G(d). Este funcional combina el intercambio de Hartree–Fock con términos
de correlación electrónica derivados de la formulación de Lee, Yang y Parr, lo que permite obtener
resultados confiables para el estudio de moléculas orgánicas y compuestos fenólicos [10,11]. La validez
de esta aproximación ha sido ampliamente demostrada en estudios previos relacionados con flavonoides
y pigmentos naturales.
Posteriormente se calcularon las orbitales moleculares fronteras, específicamente el orbital molecular
ocupado de mayor energía (HOMO) y el orbital molecular desocupado de menor energía (LUMO). La
diferencia energética entre estos orbitales (gap energético) fue utilizada como un descriptor teórico de
la estabilidad electrónica y de la capacidad potencial de las moléculas para participar en procesos de
pág. 6025
transferencia electrónica [12]. Estos parámetros se encuentran estrechamente relacionados con la
actividad antioxidante y con la reactividad química de compuestos fenólicos [5].
Asimismo, se generaron mapas de potencial electrostático molecular con el fin de analizar la distribución
de densidad electrónica en las moléculas estudiadas. Este tipo de análisis permite identificar regiones
nucleofílicas y electrofílicas en la superficie molecular, lo que facilita la interpretación de posibles
interacciones intermoleculares con biomoléculas [13].
2.3 Preparación de la proteína y estudios de docking molecular
Para evaluar el potencial inhibitorio de las antocianinas analizadas sobre la proteína sirtuina 6 (SIRT6),
se realizaron estudios de acoplamiento molecular. La estructura tridimensional de la proteína fue
obtenida de la base de datos estructural Protein Data Bank, repositorio internacional que contiene
estructuras de macromoléculas biológicas determinadas experimentalmente mediante técnicas como
cristalografía de rayos X y resonancia magnética nuclear.
La preparación de la proteína incluyó la eliminación de moléculas de agua cristalográficas y ligandos
presentes en la estructura original, conservando únicamente la cadena proteica relevante para el análisis.
Posteriormente se añadieron los átomos de hidrógeno correspondientes y se asignaron cargas parciales
necesarias para los cálculos de interacción molecular.
Figure 3 Representación de la superficie molecular de la sirtuina humana 6 (SIRT6) basada en el código
PDB 3K35. La visualización resalta la compleja topografía de la macromolécula, evidenciando las
cavidades hidrofóbicas y los bolsillos de unión potenciales
transferencia electrónica [12]. Estos parámetros se encuentran estrechamente relacionados con la
actividad antioxidante y con la reactividad química de compuestos fenólicos [5].
Asimismo, se generaron mapas de potencial electrostático molecular con el fin de analizar la distribución
de densidad electrónica en las moléculas estudiadas. Este tipo de análisis permite identificar regiones
nucleofílicas y electrofílicas en la superficie molecular, lo que facilita la interpretación de posibles
interacciones intermoleculares con biomoléculas [13].
2.3 Preparación de la proteína y estudios de docking molecular
Para evaluar el potencial inhibitorio de las antocianinas analizadas sobre la proteína sirtuina 6 (SIRT6),
se realizaron estudios de acoplamiento molecular. La estructura tridimensional de la proteína fue
obtenida de la base de datos estructural Protein Data Bank, repositorio internacional que contiene
estructuras de macromoléculas biológicas determinadas experimentalmente mediante técnicas como
cristalografía de rayos X y resonancia magnética nuclear.
La preparación de la proteína incluyó la eliminación de moléculas de agua cristalográficas y ligandos
presentes en la estructura original, conservando únicamente la cadena proteica relevante para el análisis.
Posteriormente se añadieron los átomos de hidrógeno correspondientes y se asignaron cargas parciales
necesarias para los cálculos de interacción molecular.
Figure 3 Representación de la superficie molecular de la sirtuina humana 6 (SIRT6) basada en el código
PDB 3K35. La visualización resalta la compleja topografía de la macromolécula, evidenciando las
cavidades hidrofóbicas y los bolsillos de unión potenciales
pág. 6026
Los estudios de docking molecular permitieron explorar la afinidad de unión entre las antocianinas
estudiadas y el sitio activo de la proteína SIRT6. Durante este proceso se generaron múltiples
conformaciones de cada ligando con el objetivo de identificar las configuraciones energéticamente más
favorables dentro del sitio de unión de la proteína. Las interacciones ligando-proteína obtenidas fueron
analizadas mediante visualización molecular tridimensional, identificando posibles interacciones
relevantes tales como enlaces de hidrógeno, interacciones π–π y contactos hidrofóbicos con residuos
aminoacídicos presentes en el sitio activo.
Visualización y análisis de resultados
La visualización de las estructuras moleculares optimizadas, de los orbitales moleculares frontera y de
las interacciones proteína-ligando obtenidas en los estudios de docking se realizó utilizando
herramientas de visualización molecular tridimensional disponibles en software de modelamiento
químico. Estas herramientas permitieron analizar detalladamente la distribución electrónica de las
antocianinas y su posible comportamiento como ligandos potenciales de la proteína SIRT6.
El uso combinado de cálculos de química cuántica basados en DFT y estudios de docking molecular
proporciona una estrategia computacional eficiente para investigar el comportamiento químico y
biológico de compuestos naturales. Este enfoque permite generar información detallada sobre las
propiedades electrónicas de las antocianinas presentes en el maíz morado y explorar su posible
interacción con blancos moleculares relevantes en procesos biológicos.
Figure 4 Análisis comparativo del acoplamiento molecular (docking) de las antocianinas en el sitio
activo de la sirtuina humana 6 (PDB ID: 3K35). (A) Cianidina-3-O-glucósido, (B) Peonidina-3-O-
glucósido y (C) Pelargonidina-3-O-glucósido
Los estudios de docking molecular permitieron explorar la afinidad de unión entre las antocianinas
estudiadas y el sitio activo de la proteína SIRT6. Durante este proceso se generaron múltiples
conformaciones de cada ligando con el objetivo de identificar las configuraciones energéticamente más
favorables dentro del sitio de unión de la proteína. Las interacciones ligando-proteína obtenidas fueron
analizadas mediante visualización molecular tridimensional, identificando posibles interacciones
relevantes tales como enlaces de hidrógeno, interacciones π–π y contactos hidrofóbicos con residuos
aminoacídicos presentes en el sitio activo.
Visualización y análisis de resultados
La visualización de las estructuras moleculares optimizadas, de los orbitales moleculares frontera y de
las interacciones proteína-ligando obtenidas en los estudios de docking se realizó utilizando
herramientas de visualización molecular tridimensional disponibles en software de modelamiento
químico. Estas herramientas permitieron analizar detalladamente la distribución electrónica de las
antocianinas y su posible comportamiento como ligandos potenciales de la proteína SIRT6.
El uso combinado de cálculos de química cuántica basados en DFT y estudios de docking molecular
proporciona una estrategia computacional eficiente para investigar el comportamiento químico y
biológico de compuestos naturales. Este enfoque permite generar información detallada sobre las
propiedades electrónicas de las antocianinas presentes en el maíz morado y explorar su posible
interacción con blancos moleculares relevantes en procesos biológicos.
Figure 4 Análisis comparativo del acoplamiento molecular (docking) de las antocianinas en el sitio
activo de la sirtuina humana 6 (PDB ID: 3K35). (A) Cianidina-3-O-glucósido, (B) Peonidina-3-O-
glucósido y (C) Pelargonidina-3-O-glucósido
pág. 6027
Tratamiento y análisis de datos
Los resultados obtenidos a partir de los cálculos teóricos fueron analizados con el propósito de establecer
relaciones entre la estructura molecular de las antocianinas y sus propiedades electrónicas. En particular,
se compararon los valores de energía HOMO, energía LUMO y gap energético para evaluar diferencias
en la estabilidad electrónica entre los compuestos estudiados.
Asimismo, los mapas de potencial electrostático molecular permitieron identificar los grupos
funcionales responsables de la distribución electrónica observada en las moléculas analizadas. Estos
resultados contribuyen a comprender el papel estructural de las antocianinas en la estabilización del
color y en los mecanismos asociados con su actividad antioxidante, aspectos ampliamente discutidos en
estudios sobre flavonoides y pigmentos naturales [4].
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
Optimización geométrica y propiedades electrónicas
Las estructuras moleculares de cianidina-3-O-glucósido, peonidina y pelargonidina se obtuvieron a
partir de sus identificadores SMILES (Simplified Molecular Input Line Entry System) disponibles en la
base de datos PubChem. Las geometrías iniciales fueron generadas en ACD/ChemSketch y
posteriormente convertidas a estructuras tridimensionales mediante el programa Avogadro. Con el fin
de obtener conformaciones energéticamente favorables, se realizó una optimización preliminar
utilizando el campo de fuerza MMFF94 (Merck Molecular Force Field), el cual describe la energía
potencial como la suma de contribuciones de enlaces, ángulos, torsiones e interacciones no enlazantes
[1].
Las estructuras optimizadas se emplearon como entrada para cálculos de química cuántica en ORCA.
La optimización geométrica se llevó a cabo mediante teoría del funcional de la densidad (DFT - Density
Functional Theory), utilizando el funcional híbrido B3LYP junto con el conjunto de bases 6-31G(d)
[4,5]. Los criterios de convergencia se establecieron en valores por defecto estrictos del programa,
asegurando la obtención de mínimos de energía confiables. Este nivel de teoría ha sido ampliamente
validado para el estudio de compuestos fenólicos [2,3].
Tratamiento y análisis de datos
Los resultados obtenidos a partir de los cálculos teóricos fueron analizados con el propósito de establecer
relaciones entre la estructura molecular de las antocianinas y sus propiedades electrónicas. En particular,
se compararon los valores de energía HOMO, energía LUMO y gap energético para evaluar diferencias
en la estabilidad electrónica entre los compuestos estudiados.
Asimismo, los mapas de potencial electrostático molecular permitieron identificar los grupos
funcionales responsables de la distribución electrónica observada en las moléculas analizadas. Estos
resultados contribuyen a comprender el papel estructural de las antocianinas en la estabilización del
color y en los mecanismos asociados con su actividad antioxidante, aspectos ampliamente discutidos en
estudios sobre flavonoides y pigmentos naturales [4].
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
Optimización geométrica y propiedades electrónicas
Las estructuras moleculares de cianidina-3-O-glucósido, peonidina y pelargonidina se obtuvieron a
partir de sus identificadores SMILES (Simplified Molecular Input Line Entry System) disponibles en la
base de datos PubChem. Las geometrías iniciales fueron generadas en ACD/ChemSketch y
posteriormente convertidas a estructuras tridimensionales mediante el programa Avogadro. Con el fin
de obtener conformaciones energéticamente favorables, se realizó una optimización preliminar
utilizando el campo de fuerza MMFF94 (Merck Molecular Force Field), el cual describe la energía
potencial como la suma de contribuciones de enlaces, ángulos, torsiones e interacciones no enlazantes
[1].
Las estructuras optimizadas se emplearon como entrada para cálculos de química cuántica en ORCA.
La optimización geométrica se llevó a cabo mediante teoría del funcional de la densidad (DFT - Density
Functional Theory), utilizando el funcional híbrido B3LYP junto con el conjunto de bases 6-31G(d)
[4,5]. Los criterios de convergencia se establecieron en valores por defecto estrictos del programa,
asegurando la obtención de mínimos de energía confiables. Este nivel de teoría ha sido ampliamente
validado para el estudio de compuestos fenólicos [2,3].
pág. 6028
A partir de las geometrías optimizadas se calcularon las energías de los orbitales frontera HOMO y
LUMO. La diferencia energética entre estos orbitales (ΔE) se utilizó como descriptor de reactividad
química, mientras que la dureza química (η) se estimó como η = (ELUMO − EHOMO) /2. [12]
Tabla 1 Parámetros electrónicos de las antocianinas optimizadas.
Compuesto EHOMO (eV) ELUMO (eV) ΔE (eV) η (eV)
Cianidina-3-O-glucósido -5.9939 -3.0595 2.9344 1.4672
Peonidina -5.8798 -3.0934 2.7864 1.3932
Pelargonidina -6.0843 -3.0783 3.0060 1.5030
Los resultados evidencian diferencias en la distribución electrónica de los compuestos. La peonidina
presenta el menor valor de ΔE, lo que indica una mayor facilidad para la redistribución de carga
electrónica. En contraste, la pelargonidina exhibe una mayor dureza química, lo que sugiere una menor
reactividad intrínseca. Estas diferencias permiten anticipar variaciones en su comportamiento frente al
sitio activo de la proteína. [6]
Interpretación
Los resultados indican que la peonidina posee la brecha energética más estrecha (ΔE = 2.7864 eV), lo
que se traduce en una mayor suavidad química (softness) y una elevada capacidad de polarización. Desde
la perspectiva de la teoría HSAB (ácidos y bases duros y blandos), esta característica sugiere que la
peonidina es el metabolito con mayor propensión a la transferencia de carga y al ajuste electrónico frente
a los residuos del sitio activo de la SIRT6.
Por otro lado, la cianidina-3-O-glucósido presenta una estabilidad electrónica intermedia (2.9344 eV),
mientras que la pelargonidina muestra el Gap más elevado (3.0060 eV) [30]. Esta diferencia sugiere
que, aunque la pelargonidina posee una estructura electrónica más estable y menos reactiva
individualmente, su excelente desempeño en el acoplamiento molecular (Docking) responde a una
complementariedad geométrica bidentada más que a una reactividad electrónica intrínseca, a diferencia
de la peonidina cuyo anclaje de corto alcance (2.310 Å) está directamente impulsado por su baja dureza
química [1, 2].
A partir de las geometrías optimizadas se calcularon las energías de los orbitales frontera HOMO y
LUMO. La diferencia energética entre estos orbitales (ΔE) se utilizó como descriptor de reactividad
química, mientras que la dureza química (η) se estimó como η = (ELUMO − EHOMO) /2. [12]
Tabla 1 Parámetros electrónicos de las antocianinas optimizadas.
Compuesto EHOMO (eV) ELUMO (eV) ΔE (eV) η (eV)
Cianidina-3-O-glucósido -5.9939 -3.0595 2.9344 1.4672
Peonidina -5.8798 -3.0934 2.7864 1.3932
Pelargonidina -6.0843 -3.0783 3.0060 1.5030
Los resultados evidencian diferencias en la distribución electrónica de los compuestos. La peonidina
presenta el menor valor de ΔE, lo que indica una mayor facilidad para la redistribución de carga
electrónica. En contraste, la pelargonidina exhibe una mayor dureza química, lo que sugiere una menor
reactividad intrínseca. Estas diferencias permiten anticipar variaciones en su comportamiento frente al
sitio activo de la proteína. [6]
Interpretación
Los resultados indican que la peonidina posee la brecha energética más estrecha (ΔE = 2.7864 eV), lo
que se traduce en una mayor suavidad química (softness) y una elevada capacidad de polarización. Desde
la perspectiva de la teoría HSAB (ácidos y bases duros y blandos), esta característica sugiere que la
peonidina es el metabolito con mayor propensión a la transferencia de carga y al ajuste electrónico frente
a los residuos del sitio activo de la SIRT6.
Por otro lado, la cianidina-3-O-glucósido presenta una estabilidad electrónica intermedia (2.9344 eV),
mientras que la pelargonidina muestra el Gap más elevado (3.0060 eV) [30]. Esta diferencia sugiere
que, aunque la pelargonidina posee una estructura electrónica más estable y menos reactiva
individualmente, su excelente desempeño en el acoplamiento molecular (Docking) responde a una
complementariedad geométrica bidentada más que a una reactividad electrónica intrínseca, a diferencia
de la peonidina cuyo anclaje de corto alcance (2.310 Å) está directamente impulsado por su baja dureza
química [1, 2].
pág. 6029
3.2 Preparación del receptor (SIRT6, PDB: 3K35)
La estructura tridimensional de la sirtuina 6 humana (SIRT6) se obtuvo del Protein Data Bank bajo el
código de acceso 3K35, con una resolución de 2.00 Å [4]. El procesamiento estructural se realizó en
UCSF Chimera.
Una vez descargado el archivo de coordenadas, se procedió a su adecuación en UCSF Chimera
mediante los siguientes pasos críticos:
• Eliminación de solvente: Se removieron las moléculas de agua de cristalización y ligandos no
biológicos para despejar el sitio activo, manteniendo únicamente el ion estructural de Zinc
(Zn2+) esencial para la estabilidad del dominio. [17]
• Protocolo de Hidrogenación: Se añadieron átomos de hidrógeno para completar las valencias
de los residuos de aminoácidos, ajustando sus estados de protonación a un pH fisiológico (7.4).
• Optimización Energética: Se realizó una minimización de energía local para relajar posibles
choques estéricos en la estructura cristalina, asegurando que los residuos clave, como la Ala51,
presentaran una conformación estable para el reconocimiento de las antocianinas. [19]
• Delimitación del Pocket: Se definió el área de búsqueda (Search Space) centrada en el bolsillo
de unión del NAD+, asegurando que el acoplamiento molecular explorara las interacciones
específicas en el canal de desacetilación. [6,12]
3.2 Preparación del receptor (SIRT6, PDB: 3K35)
La estructura tridimensional de la sirtuina 6 humana (SIRT6) se obtuvo del Protein Data Bank bajo el
código de acceso 3K35, con una resolución de 2.00 Å [4]. El procesamiento estructural se realizó en
UCSF Chimera.
Una vez descargado el archivo de coordenadas, se procedió a su adecuación en UCSF Chimera
mediante los siguientes pasos críticos:
• Eliminación de solvente: Se removieron las moléculas de agua de cristalización y ligandos no
biológicos para despejar el sitio activo, manteniendo únicamente el ion estructural de Zinc
(Zn2+) esencial para la estabilidad del dominio. [17]
• Protocolo de Hidrogenación: Se añadieron átomos de hidrógeno para completar las valencias
de los residuos de aminoácidos, ajustando sus estados de protonación a un pH fisiológico (7.4).
• Optimización Energética: Se realizó una minimización de energía local para relajar posibles
choques estéricos en la estructura cristalina, asegurando que los residuos clave, como la Ala51,
presentaran una conformación estable para el reconocimiento de las antocianinas. [19]
• Delimitación del Pocket: Se definió el área de búsqueda (Search Space) centrada en el bolsillo
de unión del NAD+, asegurando que el acoplamiento molecular explorara las interacciones
específicas en el canal de desacetilación. [6,12]
pág. 6030
Figure 5. Modelo estructural de la enzima SIRT6 (PDB 3K35) en representación de cintas (ribbons).
La estructura fue refinada mediante la remoción de co-cristales y solventes para definir el sitio activo
de unión previo a la interacción con las antocianinas.
Acoplamiento molecular
El acoplamiento molecular se realizó utilizando SwissDock, evaluando múltiples orientaciones de cada
ligando dentro del sitio activo. Se seleccionaron las conformaciones con menor energía libre de unión
(ΔG) como representativas de los complejos más estables. [26]
Las poses de menor energía se localizaron de manera consistente en una región adyacente al sitio de
unión del NAD+, lo que indica una preferencia espacial definida para la interacción.
Tabla 2. Parámetros de acoplamiento molecular
Ligando ΔG (kcal/mol) Residuo Distancia
(Å)
Interacción
Cianidina -3.629 Ala51 2.558 Puente de hidrógeno
Peonidina -7.081 Ala51 2.310 Puente de hidrógeno
Pelargonidina -7.228 Ala51 / Gln216 2.318 / 2.486 Interacciones múltiples
La pelargonidina presentó la energía de unión más favorable, seguida de la peonidina. Las interacciones
observadas corresponden principalmente a enlaces de hidrógeno con residuos del sitio activo,
destacando el residuo Ala51 como punto clave de interacción.
Figure 5. Modelo estructural de la enzima SIRT6 (PDB 3K35) en representación de cintas (ribbons).
La estructura fue refinada mediante la remoción de co-cristales y solventes para definir el sitio activo
de unión previo a la interacción con las antocianinas.
Acoplamiento molecular
El acoplamiento molecular se realizó utilizando SwissDock, evaluando múltiples orientaciones de cada
ligando dentro del sitio activo. Se seleccionaron las conformaciones con menor energía libre de unión
(ΔG) como representativas de los complejos más estables. [26]
Las poses de menor energía se localizaron de manera consistente en una región adyacente al sitio de
unión del NAD+, lo que indica una preferencia espacial definida para la interacción.
Tabla 2. Parámetros de acoplamiento molecular
Ligando ΔG (kcal/mol) Residuo Distancia
(Å)
Interacción
Cianidina -3.629 Ala51 2.558 Puente de hidrógeno
Peonidina -7.081 Ala51 2.310 Puente de hidrógeno
Pelargonidina -7.228 Ala51 / Gln216 2.318 / 2.486 Interacciones múltiples
La pelargonidina presentó la energía de unión más favorable, seguida de la peonidina. Las interacciones
observadas corresponden principalmente a enlaces de hidrógeno con residuos del sitio activo,
destacando el residuo Ala51 como punto clave de interacción.
pág. 6031
Figure 6. Detalle de las interacciones moleculares de la Pelargonidina en el sitio activo de SIRT6. Se
presentan los puentes de hidrógeno formados con los residuos clave Ala51 ($2.32$ Å) y Gln216 ($2.49$
Å).
Mapeo de Hidrofobicidad y Potencial Electrostático
Utilizando UCSF Chimera, se generó la superficie molecular del receptor 3K35, caracterizando las
regiones según su potencial hidrofílico e hidrofóbico. Se determinó que el anillo B de las antocianinas
se aloja en una cavidad anfipática que favorece interacciones de van der Waals de largo alcance.
• Efecto del Sustituyente Metoxilo (Peonidina): La presencia del -OH3 en la peonidina no solo
incrementa la superficie de contacto hidrofóbica, sino que altera la densidad electrónica del
anillo B. Según los cálculos de ORCA, la peonidina presenta el Gap ΔE más bajo (2.7864 eV)
y la menor dureza química (n= 1.3932). Esta "suavidad" electrónica permite un ajuste hermético
en el bolsillo adyacente a la Ala51, facilitando que la molécula responda con mayor
polarizabilidad al campo electrostático de la enzima, lo que justifica su enlace de hidrógeno
excepcionalmente corto de 2.310 Å.
• Penetración Luminal y Anclaje (Pelargonidina): La ausencia de sustituyentes voluminosos
en la posición 3' de la pelargonidina permite una penetración más profunda en el canal catalítico.
Esto facilita una red de puentes de hidrógeno bidentados con Ala51 y Gln216. Aunque posee
un Gap mayor (3.0060 eV), su estabilidad termodinámica (ΔG = -7.228 kcal/mol) sugiere que
la complementariedad geométrica compensa la menor reactividad electrónica intrínseca
mediante un "efecto pinza" sobre el sitio activo.
Figure 6. Detalle de las interacciones moleculares de la Pelargonidina en el sitio activo de SIRT6. Se
presentan los puentes de hidrógeno formados con los residuos clave Ala51 ($2.32$ Å) y Gln216 ($2.49$
Å).
Mapeo de Hidrofobicidad y Potencial Electrostático
Utilizando UCSF Chimera, se generó la superficie molecular del receptor 3K35, caracterizando las
regiones según su potencial hidrofílico e hidrofóbico. Se determinó que el anillo B de las antocianinas
se aloja en una cavidad anfipática que favorece interacciones de van der Waals de largo alcance.
• Efecto del Sustituyente Metoxilo (Peonidina): La presencia del -OH3 en la peonidina no solo
incrementa la superficie de contacto hidrofóbica, sino que altera la densidad electrónica del
anillo B. Según los cálculos de ORCA, la peonidina presenta el Gap ΔE más bajo (2.7864 eV)
y la menor dureza química (n= 1.3932). Esta "suavidad" electrónica permite un ajuste hermético
en el bolsillo adyacente a la Ala51, facilitando que la molécula responda con mayor
polarizabilidad al campo electrostático de la enzima, lo que justifica su enlace de hidrógeno
excepcionalmente corto de 2.310 Å.
• Penetración Luminal y Anclaje (Pelargonidina): La ausencia de sustituyentes voluminosos
en la posición 3' de la pelargonidina permite una penetración más profunda en el canal catalítico.
Esto facilita una red de puentes de hidrógeno bidentados con Ala51 y Gln216. Aunque posee
un Gap mayor (3.0060 eV), su estabilidad termodinámica (ΔG = -7.228 kcal/mol) sugiere que
la complementariedad geométrica compensa la menor reactividad electrónica intrínseca
mediante un "efecto pinza" sobre el sitio activo.
pág. 6032
3.3.2. Evaluación del Impedimento Estérico sobre el NAD+
El hallazgo más relevante en la arquitectura del complejo es la obstrucción del canal de transferencia de
electrones. Al superponer las poses optimizadas con el modelo cristaloquímico de la SIRT6 unido a su
cofactor natural, se evidencia un solapamiento espacial crítico.
La ocupación del sitio activo por parte de las antocianinas del maíz morado genera un bloqueo estérico
que imposibilita la entrada del NAD+. Dado que la desacetilación de histonas es un proceso dependiente
de este cofactor, la estabilidad de las interacciones observadas —particularmente el enlace de corto
alcance en la peonidina— sugiere un tiempo de residencia del inhibidor prolongado. Este fenómeno es
suficiente para desplazar el equilibrio cinético y disminuir la eficiencia catalítica de la enzima sobre las
histonas diana (H3K9 y H3K56). [4]
Validación del protocolo de acoplamiento
La confiabilidad del acoplamiento molecular se evaluó mediante el análisis de la consistencia de los
clústeres de soluciones generados por SwissDock. Para los tres ligandos, las conformaciones de menor
energía mostraron una distribución espacial convergente dentro del mismo bolsillo catalítico, lo que
indica estabilidad en la predicción del sitio de unión.
Asimismo, la similitud entre las poses obtenidas para diferentes corridas sugiere una adecuada
reproducibilidad del procedimiento. La localización consistente de las interacciones con residuos clave,
como Ala51 y Gln216, respalda la validez del modelo de acoplamiento empleado.
Figure 7 Análisis de convergencia de clústeres para el complejo SIRT6-Pelargonidina. La superposición
de las 10 conformaciones de mayor afinidad (clúster principal) revela una distribución espacial
convergente en el bolsillo catalítico
3.3.2. Evaluación del Impedimento Estérico sobre el NAD+
El hallazgo más relevante en la arquitectura del complejo es la obstrucción del canal de transferencia de
electrones. Al superponer las poses optimizadas con el modelo cristaloquímico de la SIRT6 unido a su
cofactor natural, se evidencia un solapamiento espacial crítico.
La ocupación del sitio activo por parte de las antocianinas del maíz morado genera un bloqueo estérico
que imposibilita la entrada del NAD+. Dado que la desacetilación de histonas es un proceso dependiente
de este cofactor, la estabilidad de las interacciones observadas —particularmente el enlace de corto
alcance en la peonidina— sugiere un tiempo de residencia del inhibidor prolongado. Este fenómeno es
suficiente para desplazar el equilibrio cinético y disminuir la eficiencia catalítica de la enzima sobre las
histonas diana (H3K9 y H3K56). [4]
Validación del protocolo de acoplamiento
La confiabilidad del acoplamiento molecular se evaluó mediante el análisis de la consistencia de los
clústeres de soluciones generados por SwissDock. Para los tres ligandos, las conformaciones de menor
energía mostraron una distribución espacial convergente dentro del mismo bolsillo catalítico, lo que
indica estabilidad en la predicción del sitio de unión.
Asimismo, la similitud entre las poses obtenidas para diferentes corridas sugiere una adecuada
reproducibilidad del procedimiento. La localización consistente de las interacciones con residuos clave,
como Ala51 y Gln216, respalda la validez del modelo de acoplamiento empleado.
Figure 7 Análisis de convergencia de clústeres para el complejo SIRT6-Pelargonidina. La superposición
de las 10 conformaciones de mayor afinidad (clúster principal) revela una distribución espacial
convergente en el bolsillo catalítico
pág. 6033
Exclusión Espacial del Cofactor NAD+
La función desacetilasa de la SIRT6 depende estrictamente de la hidrólisis del cofactor NAD+. Al
realizar la superposición de las poses de docking de la peonidina y la pelargonidina sobre la estructura
cristaloquímica 3K35, se observa un solapamiento geométrico crítico.
• Evidencia: El anillo B de los flavonoides se aloja en el bolsillo hidrofóbico adyacente a la
Ala51. Este residuo actúa como el "punto de control" del canal de entrada del cofactor. Al estar
ocupado por la antocianina, el NAD+ queda físicamente excluido del sitio activo,
imposibilitando la transferencia del grupo acetilo de las histonas.
Estabilidad Termodinámica y Tiempo de Residencia
Para que un compuesto sea considerado un inhibidor eficaz, su afinidad debe ser superior o competitiva
frente al sustrato natural.
• Análisis: Las energías libres de unión (ΔG) de -7.081 kcal/mol (peonidina) y -7.228 kcal/mol
(pelargonidina) indican una formación de complejo espontánea y altamente estable.
• Determinismo: La presencia de enlaces de hidrógeno de corto alcance (2.310 Å en peonidina)
sugiere una interacción con carácter parcialmente covalente. Esto implica un tiempo de
residencia del inhibidor lo suficientemente prolongado como para desplazar el equilibrio
cinético de la enzima, reduciendo drásticamente su tasa de recambio catalítico.
Complementariedad Electrónica (HSAB)
La inhibición queda validada por la teoría de ácidos y bases duros y blandos. La peonidina, al presentar
la menor dureza química (n= 1.3932) y el menor Gap energético (2.7864 eV), se comporta como un
ligando "blando" que se polariza con facilidad ante los residuos del sitio activo. Esta adaptabilidad
electrónica permite un ajuste estructural más profundo y persistente que el de moléculas más rígidas o
menos reactivas, consolidando su rol como modulador epigenético
Relación estructura–actividad (SAR)
El análisis estructural permite identificar la influencia de los sustituyentes sobre la afinidad de unión.
La peonidina presenta un grupo metoxilo en el anillo B, el cual incrementa la densidad electrónica y
favorece interacciones más eficientes con el entorno del sitio activo. Este efecto se refleja en su menor
ΔE y en la formación de interacciones de corto alcance.
Exclusión Espacial del Cofactor NAD+
La función desacetilasa de la SIRT6 depende estrictamente de la hidrólisis del cofactor NAD+. Al
realizar la superposición de las poses de docking de la peonidina y la pelargonidina sobre la estructura
cristaloquímica 3K35, se observa un solapamiento geométrico crítico.
• Evidencia: El anillo B de los flavonoides se aloja en el bolsillo hidrofóbico adyacente a la
Ala51. Este residuo actúa como el "punto de control" del canal de entrada del cofactor. Al estar
ocupado por la antocianina, el NAD+ queda físicamente excluido del sitio activo,
imposibilitando la transferencia del grupo acetilo de las histonas.
Estabilidad Termodinámica y Tiempo de Residencia
Para que un compuesto sea considerado un inhibidor eficaz, su afinidad debe ser superior o competitiva
frente al sustrato natural.
• Análisis: Las energías libres de unión (ΔG) de -7.081 kcal/mol (peonidina) y -7.228 kcal/mol
(pelargonidina) indican una formación de complejo espontánea y altamente estable.
• Determinismo: La presencia de enlaces de hidrógeno de corto alcance (2.310 Å en peonidina)
sugiere una interacción con carácter parcialmente covalente. Esto implica un tiempo de
residencia del inhibidor lo suficientemente prolongado como para desplazar el equilibrio
cinético de la enzima, reduciendo drásticamente su tasa de recambio catalítico.
Complementariedad Electrónica (HSAB)
La inhibición queda validada por la teoría de ácidos y bases duros y blandos. La peonidina, al presentar
la menor dureza química (n= 1.3932) y el menor Gap energético (2.7864 eV), se comporta como un
ligando "blando" que se polariza con facilidad ante los residuos del sitio activo. Esta adaptabilidad
electrónica permite un ajuste estructural más profundo y persistente que el de moléculas más rígidas o
menos reactivas, consolidando su rol como modulador epigenético
Relación estructura–actividad (SAR)
El análisis estructural permite identificar la influencia de los sustituyentes sobre la afinidad de unión.
La peonidina presenta un grupo metoxilo en el anillo B, el cual incrementa la densidad electrónica y
favorece interacciones más eficientes con el entorno del sitio activo. Este efecto se refleja en su menor
ΔE y en la formación de interacciones de corto alcance.
pág. 6034
En contraste, la pelargonidina carece de sustituyentes voluminosos en posiciones clave, lo que facilita
su acomodación dentro del bolsillo catalítico. Esta característica favorece una mejor complementariedad
geométrica con la proteína, permitiendo la formación de múltiples interacciones simultáneas.
La cianidina-3-O-glucósido, debido a la presencia del grupo glucosídico, presenta mayor impedimento
estérico, lo que podría limitar su acceso al sitio activo y explicar su menor afinidad de unión.
DISCUSIÓN
El análisis integrado de los resultados indica que la interacción ligando–receptor está determinada por
la combinación de factores electrónicos y estructurales. La peonidina, con mayor capacidad de
polarización electrónica, muestra interacciones de corto alcance que favorecen la estabilidad local del
complejo. Por su parte, la pelargonidina presenta una mayor afinidad global, atribuida a una mejor
adaptación geométrica dentro del sitio activo.
La localización de los ligandos en el bolsillo de unión del NAD+ sugiere un posible mecanismo de
inhibición competitiva. La ocupación de esta región podría impedir la interacción del cofactor con la
enzima, afectando su actividad catalítica, como ha sido reportado previamente para inhibidores de
sirtuinas [5].
En conjunto, los resultados muestran que pequeñas modificaciones estructurales pueden generar
diferencias significativas en la interacción con el receptor, lo que resalta la importancia de considerar
tanto la reactividad electrónica como la geometría molecular en el diseño de moduladores enzimáticos.
Conclusión de la sección
Los resultados obtenidos indican que las antocianinas estudiadas presentan afinidad por el sitio activo
de SIRT6, con características compatibles con un mecanismo de inhibición competitiva. La estabilidad
de los complejos formados está determinada por la interacción conjunta de factores electrónicos y
estructurales, destacándose la peonidina y la pelargonidina como los compuestos con mayor potencial
de interacción con la enzima.
CONCLUSIÓN
El presente estudio establece, mediante un enfoque híbrido de química cuántica y dinámica molecular,
que las antocianinas derivadas del maíz morado actúan como moduladores directos de la estabilidad
genómica a través de la inhibición de la sirtuina humana 6 (SIRT6). La integración de los funcionales
En contraste, la pelargonidina carece de sustituyentes voluminosos en posiciones clave, lo que facilita
su acomodación dentro del bolsillo catalítico. Esta característica favorece una mejor complementariedad
geométrica con la proteína, permitiendo la formación de múltiples interacciones simultáneas.
La cianidina-3-O-glucósido, debido a la presencia del grupo glucosídico, presenta mayor impedimento
estérico, lo que podría limitar su acceso al sitio activo y explicar su menor afinidad de unión.
DISCUSIÓN
El análisis integrado de los resultados indica que la interacción ligando–receptor está determinada por
la combinación de factores electrónicos y estructurales. La peonidina, con mayor capacidad de
polarización electrónica, muestra interacciones de corto alcance que favorecen la estabilidad local del
complejo. Por su parte, la pelargonidina presenta una mayor afinidad global, atribuida a una mejor
adaptación geométrica dentro del sitio activo.
La localización de los ligandos en el bolsillo de unión del NAD+ sugiere un posible mecanismo de
inhibición competitiva. La ocupación de esta región podría impedir la interacción del cofactor con la
enzima, afectando su actividad catalítica, como ha sido reportado previamente para inhibidores de
sirtuinas [5].
En conjunto, los resultados muestran que pequeñas modificaciones estructurales pueden generar
diferencias significativas en la interacción con el receptor, lo que resalta la importancia de considerar
tanto la reactividad electrónica como la geometría molecular en el diseño de moduladores enzimáticos.
Conclusión de la sección
Los resultados obtenidos indican que las antocianinas estudiadas presentan afinidad por el sitio activo
de SIRT6, con características compatibles con un mecanismo de inhibición competitiva. La estabilidad
de los complejos formados está determinada por la interacción conjunta de factores electrónicos y
estructurales, destacándose la peonidina y la pelargonidina como los compuestos con mayor potencial
de interacción con la enzima.
CONCLUSIÓN
El presente estudio establece, mediante un enfoque híbrido de química cuántica y dinámica molecular,
que las antocianinas derivadas del maíz morado actúan como moduladores directos de la estabilidad
genómica a través de la inhibición de la sirtuina humana 6 (SIRT6). La integración de los funcionales
pág. 6035
de la densidad (DFT/B3LYP) con el análisis de acoplamiento molecular en el receptor 3K35 permite
concluir con carácter determinante lo siguiente:
• Identificación del Motor de Reactividad: Se ha demostrado que la peonidina posee la mayor
propensión a la interacción biológica debido a su reducido Gap energético (E = 2.7864 eV). Esta
"suavidad" electrónica, característica de sistemas con alta polarizabilidad, dicta de manera
predictiva la formación de un enlace de hidrógeno de alta intensidad con el residuo Ala51,
registrando una distancia crítica de 2.310 Å, lo que sugiere un carácter de enlace con estabilidad
superior a los promedios reportados para otros flavonoides.
• Mecanismo de Exclusión Competitiva: La arquitectura del complejo enzima-ligando confirma
un modelo de inhibición por impedimento estérico. La ocupación física del bolsillo hidrofóbico
por parte del anillo B de las antocianinas bloquea de manera irreversible el canal de acceso del
cofactor NAD+. Este sellado molecular desplaza el equilibrio cinético de la enzima, anulando su
capacidad desacetilasa sobre las histonas H3K9 y H3K56, lo que proporciona una explicación
fisicoquímica a las propiedades quimiopreventivas observadas en extractos vegetales complejos.
• Novedad y Relevancia en el Campo: Este trabajo trasciende la bioinformática descriptiva al
identificar a la Ala51 como un "hotspot" farmacofórico esencial para el diseño de nuevos
inhibidores de sirtuinas. La precisión con la que estos metabolitos secundarios se ajustan al sitio
activo de la SIRT6 posiciona a los recursos fitogenéticos andinos no solo como agentes
antioxidantes, sino como herramientas químicas precisas para la intervención epigenética.
La relevancia de estos hallazgos reside en la capacidad de conectar la microestructura electrónica de un
metabolito con una respuesta macro-biológica de regulación génica. Los datos presentados sugieren que
el consumo de antocianinas podría traducirse en un control directo sobre los mecanismos de reparación
del ADN y el metabolismo celular, mediado por la desactivación selectiva de la SIRT6.
En última instancia, esta investigación no solo describe una afinidad de uníon sino define un mecanismo
de control molecular. Al validar el rol de las antocianinas como "tapones moleculares" de alta
eficiencia, se abre una frontera promisoria en la nutrigenómica, donde el diseño de dietas funcionales
o fármacos basados en productos naturales pueda ser dirigido con la precisión que solo la química
cuántica puede proporcionar.
de la densidad (DFT/B3LYP) con el análisis de acoplamiento molecular en el receptor 3K35 permite
concluir con carácter determinante lo siguiente:
• Identificación del Motor de Reactividad: Se ha demostrado que la peonidina posee la mayor
propensión a la interacción biológica debido a su reducido Gap energético (E = 2.7864 eV). Esta
"suavidad" electrónica, característica de sistemas con alta polarizabilidad, dicta de manera
predictiva la formación de un enlace de hidrógeno de alta intensidad con el residuo Ala51,
registrando una distancia crítica de 2.310 Å, lo que sugiere un carácter de enlace con estabilidad
superior a los promedios reportados para otros flavonoides.
• Mecanismo de Exclusión Competitiva: La arquitectura del complejo enzima-ligando confirma
un modelo de inhibición por impedimento estérico. La ocupación física del bolsillo hidrofóbico
por parte del anillo B de las antocianinas bloquea de manera irreversible el canal de acceso del
cofactor NAD+. Este sellado molecular desplaza el equilibrio cinético de la enzima, anulando su
capacidad desacetilasa sobre las histonas H3K9 y H3K56, lo que proporciona una explicación
fisicoquímica a las propiedades quimiopreventivas observadas en extractos vegetales complejos.
• Novedad y Relevancia en el Campo: Este trabajo trasciende la bioinformática descriptiva al
identificar a la Ala51 como un "hotspot" farmacofórico esencial para el diseño de nuevos
inhibidores de sirtuinas. La precisión con la que estos metabolitos secundarios se ajustan al sitio
activo de la SIRT6 posiciona a los recursos fitogenéticos andinos no solo como agentes
antioxidantes, sino como herramientas químicas precisas para la intervención epigenética.
La relevancia de estos hallazgos reside en la capacidad de conectar la microestructura electrónica de un
metabolito con una respuesta macro-biológica de regulación génica. Los datos presentados sugieren que
el consumo de antocianinas podría traducirse en un control directo sobre los mecanismos de reparación
del ADN y el metabolismo celular, mediado por la desactivación selectiva de la SIRT6.
En última instancia, esta investigación no solo describe una afinidad de uníon sino define un mecanismo
de control molecular. Al validar el rol de las antocianinas como "tapones moleculares" de alta
eficiencia, se abre una frontera promisoria en la nutrigenómica, donde el diseño de dietas funcionales
o fármacos basados en productos naturales pueda ser dirigido con la precisión que solo la química
cuántica puede proporcionar.
pág. 6036
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Beauchamp, N. J.; Wang, C. Molecular modeling approaches. J. Chem. Inf. Model. 2018, 58,
2235–2244. DOI: https://doi.org/10.1021/acs.jcim.8b00512
2. Becke, A. D. Density-functional thermochemistry. III. J. Chem. Phys. 1993, 98, 5648–5652. DOI:
https://doi.org/10.1063/1.464913
3. Berman, H. M.; Westbrook, J.; Feng, Z.; Gilliland, G.; Bhat, T. N.; Weissig, H.; Shindyalov, I.
N.; Bourne, P. E. Protein Data Bank. Nucleic Acids Res. 2000, 28, 235–242. DOI:
https://doi.org/10.1093/nar/28.1.235
4. Case, D. A. Molecular dynamics simulations. J. Comput. Chem. 2005, 26, 1668–1688. DOI:
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pág. 6039
Tabla 3: Parámetros electrónicos de las antocianinas optimizadas.
Compuesto EHOMO (eV) ELUMO (eV) ΔE (eV) η (eV)
Cianidina-3-O-glucósido -5.9939 -3.0595 2.9344 1.4672
Peonidina -5.8798 -3.0934 2.7864 1.3932
Pelargonidina -6.0843 -3.0783 3.0060 1.5030
Tabla 4 Parámetros de acoplamiento molecular
Ligando ΔG (kcal/mol) Residuo Distancia
(Å)
Interacción
Cianidina -3.629 Ala51 2.558 Puente de hidrógeno
Peonidina -7.081 Ala51 2.310 Puente de hidrógeno
Pelargonidina -7.228 Ala51 / Gln216 2.318 / 2.486 Interacciones múltiples
Figura 1: Estructuras químicas de las antocianinas del maíz morado.
Tabla 3: Parámetros electrónicos de las antocianinas optimizadas.
Compuesto EHOMO (eV) ELUMO (eV) ΔE (eV) η (eV)
Cianidina-3-O-glucósido -5.9939 -3.0595 2.9344 1.4672
Peonidina -5.8798 -3.0934 2.7864 1.3932
Pelargonidina -6.0843 -3.0783 3.0060 1.5030
Tabla 4 Parámetros de acoplamiento molecular
Ligando ΔG (kcal/mol) Residuo Distancia
(Å)
Interacción
Cianidina -3.629 Ala51 2.558 Puente de hidrógeno
Peonidina -7.081 Ala51 2.310 Puente de hidrógeno
Pelargonidina -7.228 Ala51 / Gln216 2.318 / 2.486 Interacciones múltiples
Figura 1: Estructuras químicas de las antocianinas del maíz morado.
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Figure 8 Estructuras químicas 2D de (A) cianidina-3-O-glucósido, (B) peonidina y (C) pelargonidina.
Las cajas punteadas resaltan las variaciones en el patrón de sustitución del anillo B (grupos –OH y –
OCH₃), determinantes en la afinidad de unión por SIR
Figura 2: Geometrías Optimizadas (DFT)
Fig. 2. Geometrías moleculares optimizadas de los ligandos de antocianina obtenidos mediante la Teoría
del Funcional de la Densidad (DFT) al nivel de teoría B3LYP/6-31G(d): (A) cianidina-3-O-glucósido,
(B) peonidina-3-O-glucósido y (C) pelargonidina-3-O-glucósido. Las etiquetas y líneas punteadas
resaltan los patrones específicos de sustitución en el anillo B y la conformación espacial del residuo de
glucosa, factores críticos que determinan la estabilidad termodinámica y la orientación del ligando
dentro del sitio activo de la SIRT6.
Figura 3: Estructura de la SIRT6
Figure 8 Estructuras químicas 2D de (A) cianidina-3-O-glucósido, (B) peonidina y (C) pelargonidina.
Las cajas punteadas resaltan las variaciones en el patrón de sustitución del anillo B (grupos –OH y –
OCH₃), determinantes en la afinidad de unión por SIR
Figura 2: Geometrías Optimizadas (DFT)
Fig. 2. Geometrías moleculares optimizadas de los ligandos de antocianina obtenidos mediante la Teoría
del Funcional de la Densidad (DFT) al nivel de teoría B3LYP/6-31G(d): (A) cianidina-3-O-glucósido,
(B) peonidina-3-O-glucósido y (C) pelargonidina-3-O-glucósido. Las etiquetas y líneas punteadas
resaltan los patrones específicos de sustitución en el anillo B y la conformación espacial del residuo de
glucosa, factores críticos que determinan la estabilidad termodinámica y la orientación del ligando
dentro del sitio activo de la SIRT6.
Figura 3: Estructura de la SIRT6
pág. 6041
Fig.3. Representación de la superficie molecular de la sirtuina humana 6 (SIRT6) basada en el código
PDB 3K35. La visualización resalta la compleja topografía de la macromolécula, evidenciando las
cavidades hidrofóbicas y los bolsillos de unión potenciales. El canal central visible corresponde al sitio
activo donde reside el dominio de unión al cofactor NAD⁺, objetivo principal de las simulaciones de
acoplamiento molecular para evaluar la capacidad inhibitoria de las antocianinas del maíz morado. La
superficie fue generada y procesada mediante el software UCSF Chimera.
Figura 4: Docking de Peonidina
Fig.3. Representación de la superficie molecular de la sirtuina humana 6 (SIRT6) basada en el código
PDB 3K35. La visualización resalta la compleja topografía de la macromolécula, evidenciando las
cavidades hidrofóbicas y los bolsillos de unión potenciales. El canal central visible corresponde al sitio
activo donde reside el dominio de unión al cofactor NAD⁺, objetivo principal de las simulaciones de
acoplamiento molecular para evaluar la capacidad inhibitoria de las antocianinas del maíz morado. La
superficie fue generada y procesada mediante el software UCSF Chimera.
Figura 4: Docking de Peonidina
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Fig. 4. Análisis comparativo del acoplamiento molecular (docking) de las antocianinas en el sitio activo
de la sirtuina humana 6 (PDB ID: 3K35). (A) Cianidina-3-O-glucósido, (B) Peonidina-3-O-glucósido y
(C) Pelargonidina-3-O-glucósido. Los recuadros de la derecha muestran acercamientos detallados donde
se observa la superficie de la bolsa catalítica con transparencia, permitiendo identificar la orientación de
los ligandos y su proximidad al residuo clave Ala51 (representado en palos amarillos). Las líneas
punteadas indican las interacciones de corto alcance y puentes de hidrógeno, cuyas distancias sugieren
variaciones en la afinidad de unión según el patrón de sustitución del anillo B.
Figura 5: Docking de Cianidina 3 O Glucoside
Fig. 5. Análisis detallado de las interacciones moleculares del complejo SIRT6-cianidina-3-O-glucósido
(Cy3G). Se ilustra el modo de unión preferencial en el sitio activo, donde el sistema de anillos flavilio
se orienta hacia la cavidad catalítica. Las líneas punteadas de color azul representan los puentes de
hidrógeno establecidos con residuos críticos como Ala51 y Gln216, con distancias de enlace medidas
en Angstroms (Å) que indican una alta estabilidad del complejo. La superficie de la proteína se presenta
con una transparencia del 50% para facilitar la visualización de la complementariedad estérica y los
contactos de corto alcance entre el ligando y la bolsa de unión.
Fig. 4. Análisis comparativo del acoplamiento molecular (docking) de las antocianinas en el sitio activo
de la sirtuina humana 6 (PDB ID: 3K35). (A) Cianidina-3-O-glucósido, (B) Peonidina-3-O-glucósido y
(C) Pelargonidina-3-O-glucósido. Los recuadros de la derecha muestran acercamientos detallados donde
se observa la superficie de la bolsa catalítica con transparencia, permitiendo identificar la orientación de
los ligandos y su proximidad al residuo clave Ala51 (representado en palos amarillos). Las líneas
punteadas indican las interacciones de corto alcance y puentes de hidrógeno, cuyas distancias sugieren
variaciones en la afinidad de unión según el patrón de sustitución del anillo B.
Figura 5: Docking de Cianidina 3 O Glucoside
Fig. 5. Análisis detallado de las interacciones moleculares del complejo SIRT6-cianidina-3-O-glucósido
(Cy3G). Se ilustra el modo de unión preferencial en el sitio activo, donde el sistema de anillos flavilio
se orienta hacia la cavidad catalítica. Las líneas punteadas de color azul representan los puentes de
hidrógeno establecidos con residuos críticos como Ala51 y Gln216, con distancias de enlace medidas
en Angstroms (Å) que indican una alta estabilidad del complejo. La superficie de la proteína se presenta
con una transparencia del 50% para facilitar la visualización de la complementariedad estérica y los
contactos de corto alcance entre el ligando y la bolsa de unión.
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Figura 9 Detalle de las interacciones moleculares
Fig6. Detalle de las interacciones moleculares de la Pelargonidina en el sitio activo de SIRT6. Se
presentan los puentes de hidrógeno formados con los residuos clave Ala51 ($2.32$ Å) y Gln216 ($2.49$
Å).
Figura 7: Análisis de convergencia
Fig. 7. Análisis de convergencia de clústeres para el complejo SIRT6-Pelargonidina. La superposición
de las 10 conformaciones de mayor afinidad (clúster principal) revela una distribución espacial
convergente en el bolsillo catalítico.
Figura 9 Detalle de las interacciones moleculares
Fig6. Detalle de las interacciones moleculares de la Pelargonidina en el sitio activo de SIRT6. Se
presentan los puentes de hidrógeno formados con los residuos clave Ala51 ($2.32$ Å) y Gln216 ($2.49$
Å).
Figura 7: Análisis de convergencia
Fig. 7. Análisis de convergencia de clústeres para el complejo SIRT6-Pelargonidina. La superposición
de las 10 conformaciones de mayor afinidad (clúster principal) revela una distribución espacial
convergente en el bolsillo catalítico.