MÁS ALLÁ DE LA INMUNOSUPRESIÓN: EFECTOS
DEL METOTREXATO SOBRE EL PERFIL DE
AMINOÁCIDOS Y EL METABOLISMO CELULAR
DESDE LA PERSPECTIVA DE LA QUÍMICA
CUÁNTICA.
BEYOND IMMUNOSUPPRESSION: EFFECTS OF
METHOTREXATE ON AMINO ACID PROFILE AND
CELLULAR METABOLISM FROM THE PERSPECTIVE OF
QUANTUM CHEMISTRY
Betzabel Vera Ramírez
Centro de Estudios Superiores de Tepeaca
Jesica Vianney Hernández Morales
Centro de Estudios Superiores de Tepeaca
Dr. Arnulfo Morell Ramírez
Centro de Estudios Superiores de Tepeaca
Dra. Adriana Ruiz Acuña
Centro de Estudios Superiores de Tepeaca
Dr. Manuel González Pérez
Universidad Tecnológica de Tecamachalco Enlace CONAHCYT
pág. 1530
DOI: https://doi.org/10.37811/cl_rcm.v10i4.25181
Más allá de la inmunosupresión: efectos del metotrexato sobre el perfil de
aminoácidos y el metabolismo celular desde la perspectiva de la química
cuántica.
Betzabel Vera Ramírez1
frretzabel@gmail.com
https://orcid.org/0009-0009-9355-6772
Centro de Estudios Superiores de Tepeaca
México
Programa Delfín 2026
Jesica Vianney Hernández Morales
vianneym423@gmail.com
https://orcid.org/0009-0003-2184-6654
Centro de Estudios Superiores de Tepeaca
México
Programa Delfín 2026
Dr. Arnulfo Morell Ramírez
arnulfomorellramirez@gmail.com
https://orcid.org/0009-0009-6540-9169
Centro de Estudios Superiores de Tepeaca
México
Dra. Adriana Ruiz Acuña
adris88hada@gmail.com
https://orcid.org/0009-0004-4086-8186
Centro de Estudios Superiores de Tepeaca
México
Dr. Manuel González Pérez
dr.manuelgonzalezperez@gmail.com
https://orcid.org/0000-0001-8700-2866
Universidad Tecnológica de Tecamachalco
Enlace CONAHCYT
Programa Delfín 2026
1 Autor principal
Correspondencia: frretzabel@gmail.com
DOI: https://doi.org/10.37811/cl_rcm.v10i4.25181
Más allá de la inmunosupresión: efectos del metotrexato sobre el perfil de
aminoácidos y el metabolismo celular desde la perspectiva de la química
cuántica.
Betzabel Vera Ramírez1
frretzabel@gmail.com
https://orcid.org/0009-0009-9355-6772
Centro de Estudios Superiores de Tepeaca
México
Programa Delfín 2026
Jesica Vianney Hernández Morales
vianneym423@gmail.com
https://orcid.org/0009-0003-2184-6654
Centro de Estudios Superiores de Tepeaca
México
Programa Delfín 2026
Dr. Arnulfo Morell Ramírez
arnulfomorellramirez@gmail.com
https://orcid.org/0009-0009-6540-9169
Centro de Estudios Superiores de Tepeaca
México
Dra. Adriana Ruiz Acuña
adris88hada@gmail.com
https://orcid.org/0009-0004-4086-8186
Centro de Estudios Superiores de Tepeaca
México
Dr. Manuel González Pérez
dr.manuelgonzalezperez@gmail.com
https://orcid.org/0000-0001-8700-2866
Universidad Tecnológica de Tecamachalco
Enlace CONAHCYT
Programa Delfín 2026
1 Autor principal
Correspondencia: frretzabel@gmail.com
pág. 1531
RESUMEN
El metotrexato (MTX) es un fármaco ampliamente utilizado en el tratamiento de enfermedades
autoinmunes e inflamatorias, como la artritis reumatoide, debido a su capacidad para inhibir la enzima
dihidrofolato reductasa y bloquear la síntesis de nucleótidos. Este mecanismo clásico explica gran parte
de su eficacia clínica; sin embargo, investigaciones recientes han demostrado que sus efectos trascienden
la inmunosupresión convencional e involucran modificaciones del metabolismo de aminoácidos (AA)
y de la dinámica electrónica de biomoléculas esenciales. La química cuántica se ha consolidado como
una herramienta poderosa para explorar estos fenómenos, lo que permite analizar parámetros como los
orbitales de valencia (HOMO y LUMO), la brecha de energía, el potencial electrofílico y la capacidad
de transferencia de electrones. Estos descriptores ofrecen una visión más profunda de cómo las
moléculas interactúan a nivel electrónico y de cómo dichas interacciones pueden traducirse en efectos
biológicos relevantes. En este contexto, AA como arginina, histidina y triptófano desempeñan funciones
críticas en procesos metabólicos e inmunitarios, incluyendo la síntesis de óxido nítrico, la regulación
ácido-base y la producción de citrulina e histamina. Alteraciones en su metabolismo han sido vinculadas
a procesos inflamatorios y al estrés oxidativo, ambos característicos de las enfermedades autoinmunes.
La interacción del MTX con estos AA, desde una perspectiva electrónica, podría explicar mecanismos
de acción complementarios que amplían su perfil farmacológico más allá de la inhibición enzimática
tradicional. El presente estudio busca evaluar, mediante modelos computacionales de química cuántica,
la posibilidad de que el MTX ejerza efectos adicionales sobre el metabolismo de AA, lo que contribuirá
a una comprensión más amplia de su eficacia terapéutica y abrirá nuevas perspectivas para la
investigación en farmacología molecular.
Palabras clave: Metotrexato; aminoácidos; química cuántica; transferencia electrónica; metabolismo
celular
RESUMEN
El metotrexato (MTX) es un fármaco ampliamente utilizado en el tratamiento de enfermedades
autoinmunes e inflamatorias, como la artritis reumatoide, debido a su capacidad para inhibir la enzima
dihidrofolato reductasa y bloquear la síntesis de nucleótidos. Este mecanismo clásico explica gran parte
de su eficacia clínica; sin embargo, investigaciones recientes han demostrado que sus efectos trascienden
la inmunosupresión convencional e involucran modificaciones del metabolismo de aminoácidos (AA)
y de la dinámica electrónica de biomoléculas esenciales. La química cuántica se ha consolidado como
una herramienta poderosa para explorar estos fenómenos, lo que permite analizar parámetros como los
orbitales de valencia (HOMO y LUMO), la brecha de energía, el potencial electrofílico y la capacidad
de transferencia de electrones. Estos descriptores ofrecen una visión más profunda de cómo las
moléculas interactúan a nivel electrónico y de cómo dichas interacciones pueden traducirse en efectos
biológicos relevantes. En este contexto, AA como arginina, histidina y triptófano desempeñan funciones
críticas en procesos metabólicos e inmunitarios, incluyendo la síntesis de óxido nítrico, la regulación
ácido-base y la producción de citrulina e histamina. Alteraciones en su metabolismo han sido vinculadas
a procesos inflamatorios y al estrés oxidativo, ambos característicos de las enfermedades autoinmunes.
La interacción del MTX con estos AA, desde una perspectiva electrónica, podría explicar mecanismos
de acción complementarios que amplían su perfil farmacológico más allá de la inhibición enzimática
tradicional. El presente estudio busca evaluar, mediante modelos computacionales de química cuántica,
la posibilidad de que el MTX ejerza efectos adicionales sobre el metabolismo de AA, lo que contribuirá
a una comprensión más amplia de su eficacia terapéutica y abrirá nuevas perspectivas para la
investigación en farmacología molecular.
Palabras clave: Metotrexato; aminoácidos; química cuántica; transferencia electrónica; metabolismo
celular
pág. 1532
Beyond Immunosuppression: Effects of Methotrexate on Amino Acid Profile
and Cellular Metabolism from the Perspective of Quantum Chemistry
ABSTRACT
Methotrexate (MTX) is a widely used drug in the treatment of autoimmune diseases such as rheumatoid
arthritis, traditionally known for its inhibitory effect on dihydrofolate reductase. However, recent
evidence suggests that its action may extend to modulating amino acid metabolism and electronic
redistribution in biological systems. In this study, quantum-chemistry methods were used to analyze the
interactions between methotrexate and key amino acids, including arginine, histidine, and tryptophan.
Electronic descriptors such as HOMO, LUMO, energy gap (Bg), electrophilic potential (EP), and
electron transfer capacity (CTE) were evaluated. Results indicate that methotrexate predominantly acts
as an oxidizing agent, promoting electron transfer from amino acids to its structure and leading to the
formation of stable molecular complexes. This behavior suggests a complementary mechanism of action
that may influence metabolic pathways related to inflammation, oxidative stress, and immune
regulation. Overall, these findings provide new insights into methotrexate pharmacology, expanding its
understanding beyond classical immunosuppression.
Keywords: Methotrexate; amino acids; quantum chemistry; electron transfer; cellular metabolism
Artículo recibido 13 mayo 2026
Aceptado para publicación: 20 junio 2026
Beyond Immunosuppression: Effects of Methotrexate on Amino Acid Profile
and Cellular Metabolism from the Perspective of Quantum Chemistry
ABSTRACT
Methotrexate (MTX) is a widely used drug in the treatment of autoimmune diseases such as rheumatoid
arthritis, traditionally known for its inhibitory effect on dihydrofolate reductase. However, recent
evidence suggests that its action may extend to modulating amino acid metabolism and electronic
redistribution in biological systems. In this study, quantum-chemistry methods were used to analyze the
interactions between methotrexate and key amino acids, including arginine, histidine, and tryptophan.
Electronic descriptors such as HOMO, LUMO, energy gap (Bg), electrophilic potential (EP), and
electron transfer capacity (CTE) were evaluated. Results indicate that methotrexate predominantly acts
as an oxidizing agent, promoting electron transfer from amino acids to its structure and leading to the
formation of stable molecular complexes. This behavior suggests a complementary mechanism of action
that may influence metabolic pathways related to inflammation, oxidative stress, and immune
regulation. Overall, these findings provide new insights into methotrexate pharmacology, expanding its
understanding beyond classical immunosuppression.
Keywords: Methotrexate; amino acids; quantum chemistry; electron transfer; cellular metabolism
Artículo recibido 13 mayo 2026
Aceptado para publicación: 20 junio 2026
pág. 1533
INTRODUCCIÓN
El metotrexato (MTX) es un antimetabolito fundamental en el tratamiento de la artritis reumatoide, en
el que actúa al inhibir la dihidrofolato reductasa y modular la respuesta inmunitaria (Yan et al., 2021).
Además de este mecanismo clásico, estudios metabolómicos han demostrado que el MTX modifica rutas
metabólicas relacionadas con AA esenciales, incluidos arginina, histidina y triptófano, cuyos perfiles se
alteran en la enfermedad y se normalizan parcialmente tras el tratamiento (Medcalf et al., 2021;
Lira‑Canul et al., 2023; Cai et al., 2024).
Estas moléculas participan en procesos clave como la producción de óxido nítrico, la regulación ácido–
base y la respuesta inflamatoria, por lo que sus cambios metabólicos se asocian con la actividad de la
enfermedad y con la respuesta terapéutica (Dudka et al., 2021; Salamoun et al., 2022). Paralelamente,
las herramientas de química cuántica permiten analizar la reactividad electrónica de AA y fármacos,
aportando un marco teórico para comprender interacciones moleculares relevantes (Regoutz et al., 2021;
Chakraborty & Chattaraj, 2021; Pucci & Angilella, 2022).
Este estudio emplea modelos de química cuántica para explorar cómo el MTX podría interactuar
electrónicamente con AA clave, lo que amplía la comprensión de sus efectos metabólicos y su eficacia
terapéutica.
METODOLOGÍA
Enfoque del estudio
La presente investigación empleó un enfoque cuantitativo-computacional, basado en métodos de
química cuántica, para analizar la interacción electrónica entre el MTX y los AA clave involucrados en
procesos inmunológicos y metabólicos: arginina, histidina y triptófano. El objetivo fue determinar la
dirección preferencial de la transferencia de electrones y la estabilidad de los complejos formados
mediante descriptores electrónicos derivados de cálculos de estructura molecular.
Tipo y diseño de investigación
El estudio se clasifica como investigación explicativa y predictiva, sustentada en modelos teóricos de
orbitales moleculares de frontera. El diseño es no experimental, transversal, y computacional, basado
exclusivamente en simulaciones de estructura electrónica sin intervención biológica o clínica.
INTRODUCCIÓN
El metotrexato (MTX) es un antimetabolito fundamental en el tratamiento de la artritis reumatoide, en
el que actúa al inhibir la dihidrofolato reductasa y modular la respuesta inmunitaria (Yan et al., 2021).
Además de este mecanismo clásico, estudios metabolómicos han demostrado que el MTX modifica rutas
metabólicas relacionadas con AA esenciales, incluidos arginina, histidina y triptófano, cuyos perfiles se
alteran en la enfermedad y se normalizan parcialmente tras el tratamiento (Medcalf et al., 2021;
Lira‑Canul et al., 2023; Cai et al., 2024).
Estas moléculas participan en procesos clave como la producción de óxido nítrico, la regulación ácido–
base y la respuesta inflamatoria, por lo que sus cambios metabólicos se asocian con la actividad de la
enfermedad y con la respuesta terapéutica (Dudka et al., 2021; Salamoun et al., 2022). Paralelamente,
las herramientas de química cuántica permiten analizar la reactividad electrónica de AA y fármacos,
aportando un marco teórico para comprender interacciones moleculares relevantes (Regoutz et al., 2021;
Chakraborty & Chattaraj, 2021; Pucci & Angilella, 2022).
Este estudio emplea modelos de química cuántica para explorar cómo el MTX podría interactuar
electrónicamente con AA clave, lo que amplía la comprensión de sus efectos metabólicos y su eficacia
terapéutica.
METODOLOGÍA
Enfoque del estudio
La presente investigación empleó un enfoque cuantitativo-computacional, basado en métodos de
química cuántica, para analizar la interacción electrónica entre el MTX y los AA clave involucrados en
procesos inmunológicos y metabólicos: arginina, histidina y triptófano. El objetivo fue determinar la
dirección preferencial de la transferencia de electrones y la estabilidad de los complejos formados
mediante descriptores electrónicos derivados de cálculos de estructura molecular.
Tipo y diseño de investigación
El estudio se clasifica como investigación explicativa y predictiva, sustentada en modelos teóricos de
orbitales moleculares de frontera. El diseño es no experimental, transversal, y computacional, basado
exclusivamente en simulaciones de estructura electrónica sin intervención biológica o clínica.
pág. 1534
Software y entorno computacional
Los cálculos se realizaron con el software HyperChem 8.0, ampliamente utilizado en el modelado
molecular y en simulaciones cuánticas. El entorno de cómputo incluyó: procesador: Intel Core i7; RAM:
16 GB; sistema operativo: Windows 10; motor cuántico: HyperChem Quantum Mechanics Module;
nivel de teoría y parámetros cuánticos.
Para todas las moléculas se aplicó el método Hartree–Fock (HF), con las siguientes especificaciones:
método cuántico: Hartree–Fock de campo autoconsistente (SCF), base electrónica: 6-31, optimización
geométrica: algoritmo Polak–Ribiere, criterio de convergencia: 0.001 kcal/mol, cálculo de orbitales
frontera: HOMO y LUMO, cálculo de brecha energética: Bg = LUMO – HOMO, cálculo de potencial
electrofílico (EP), cálculo de capacidad de transferencia electrónica (CTE), mapas de potencial
electrostático (MEP) mediante análisis de densidad electrónica.
Construcción y optimización de las moléculas
Las estructuras iniciales del MTX y de los AA se generaron en HyperChem mediante el módulo de
construcción molecular. Se aplicó una optimización geométrica completa para obtener la conformación
de mínima energía. Se verificó la ausencia de frecuencias imaginarias para asegurar que las geometrías
correspondieran a mínimos reales en la superficie de energía potencial.
Simulación de interacciones MTX–AA
Para cada aminoácido se evaluaron dos configuraciones:
Opción 1: MTX como oxidante (aceptor de electrones) y un aminoácido como reductor.
Opción 2: aminoácido como oxidante y MTX como reductor.
En cada caso se calcularon: HOMO, LUMO, brecha energética (Bg), distribución de carga (δ⁻ y δ⁺),
potencial electrofílico (EP), capacidad de transferencia electrónica (CTE), fondo del pozo cuántico
(representación energética del sistema).
Flujo de trabajo computacional
El procedimiento seguido fue el siguiente: construcción molecular de MTX y de AA; optimización
geométrica HF/6-31G de cada molécula por separado; cálculo de descriptores electrónicos individuales
(HOMO, LUMO, Bg, EP, CTE); formación del complejo MTX–AA mediante una aproximación de 2.5
a0 entre los grupos funcionales más reactivos. Optimización del complejo molecular al mismo nivel de
Software y entorno computacional
Los cálculos se realizaron con el software HyperChem 8.0, ampliamente utilizado en el modelado
molecular y en simulaciones cuánticas. El entorno de cómputo incluyó: procesador: Intel Core i7; RAM:
16 GB; sistema operativo: Windows 10; motor cuántico: HyperChem Quantum Mechanics Module;
nivel de teoría y parámetros cuánticos.
Para todas las moléculas se aplicó el método Hartree–Fock (HF), con las siguientes especificaciones:
método cuántico: Hartree–Fock de campo autoconsistente (SCF), base electrónica: 6-31, optimización
geométrica: algoritmo Polak–Ribiere, criterio de convergencia: 0.001 kcal/mol, cálculo de orbitales
frontera: HOMO y LUMO, cálculo de brecha energética: Bg = LUMO – HOMO, cálculo de potencial
electrofílico (EP), cálculo de capacidad de transferencia electrónica (CTE), mapas de potencial
electrostático (MEP) mediante análisis de densidad electrónica.
Construcción y optimización de las moléculas
Las estructuras iniciales del MTX y de los AA se generaron en HyperChem mediante el módulo de
construcción molecular. Se aplicó una optimización geométrica completa para obtener la conformación
de mínima energía. Se verificó la ausencia de frecuencias imaginarias para asegurar que las geometrías
correspondieran a mínimos reales en la superficie de energía potencial.
Simulación de interacciones MTX–AA
Para cada aminoácido se evaluaron dos configuraciones:
Opción 1: MTX como oxidante (aceptor de electrones) y un aminoácido como reductor.
Opción 2: aminoácido como oxidante y MTX como reductor.
En cada caso se calcularon: HOMO, LUMO, brecha energética (Bg), distribución de carga (δ⁻ y δ⁺),
potencial electrofílico (EP), capacidad de transferencia electrónica (CTE), fondo del pozo cuántico
(representación energética del sistema).
Flujo de trabajo computacional
El procedimiento seguido fue el siguiente: construcción molecular de MTX y de AA; optimización
geométrica HF/6-31G de cada molécula por separado; cálculo de descriptores electrónicos individuales
(HOMO, LUMO, Bg, EP, CTE); formación del complejo MTX–AA mediante una aproximación de 2.5
a0 entre los grupos funcionales más reactivos. Optimización del complejo molecular al mismo nivel de
pág. 1535
teoría; cálculo de descriptores electrónicos del complejo; comparación de configuraciones (Opción 1 vs.
Opción 2); generación de mapas electrostáticos y de orbitales de frontera; análisis del pozo cuántico
para determinar la estabilidad electrónica; interpretación bioquímica de los resultados en relación con el
metabolismo de AA e inflamación.
Criterios de inclusión y exclusión
Incluidos: AA con relevancia inmunometabólica (Arg, His, Trp).
Excluidos: AA sin participación directa en rutas inflamatorias o redox.
Consideraciones éticas
El estudio no involucra sujetos humanos ni animales. No se requiere la aprobación del comité de ética
al tratarse de un análisis computacional.
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
Figura 1. Molécula de Metrotexato Figura 2. Mapa de potencial electrostático
metrotexato
Figura 3. HOMO de Metrotexato Figura 4. LUMO de Metrotexato
teoría; cálculo de descriptores electrónicos del complejo; comparación de configuraciones (Opción 1 vs.
Opción 2); generación de mapas electrostáticos y de orbitales de frontera; análisis del pozo cuántico
para determinar la estabilidad electrónica; interpretación bioquímica de los resultados en relación con el
metabolismo de AA e inflamación.
Criterios de inclusión y exclusión
Incluidos: AA con relevancia inmunometabólica (Arg, His, Trp).
Excluidos: AA sin participación directa en rutas inflamatorias o redox.
Consideraciones éticas
El estudio no involucra sujetos humanos ni animales. No se requiere la aprobación del comité de ética
al tratarse de un análisis computacional.
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
Figura 1. Molécula de Metrotexato Figura 2. Mapa de potencial electrostático
metrotexato
Figura 3. HOMO de Metrotexato Figura 4. LUMO de Metrotexato
pág. 1536
Figura 1. Molécula de MTX. La figura muestra la estructura tridimensional del MTX, cuya fórmula
química es C₂₀H₂₂N₈O₅. En el modelo de esferas y varillas, el azul representa los átomos de nitrógeno,
el cian los de carbono, el rojo los de oxígeno y el blanco los de hidrógeno. La disposición revela la
complejidad del sistema conjugado y la presencia de grupos funcionales aromáticos y heterocíclicos,
característicos de su actividad como inhibidor enzimático. La estructura del MTX evidencia una
arquitectura molecular diseñada para imitar al ácido fólico, lo que le permite competir por el sitio activo
de la enzima dihidrofolato reductasa. La presencia de nitrógenos y oxígenos en posiciones estratégicas
favorece la formación de enlaces de hidrógeno y la estabilización del complejo enzimático.
Figura 2. Mapa de potencial electrostático del MTX. Esta imagen ilustra la distribución del potencial
electrostático en la superficie molecular. Las zonas azules indican regiones de carga positiva, las rojas,
áreas de carga negativa, y las verdes, regiones neutras. El mapa permite visualizar la distribución de la
densidad electrónica y anticipar los sitios de interacción con receptores biológicos o con otras moléculas
cargadas. El mapa electrostático revela una marcada polaridad: las zonas rojas (negativas) se asocian
con los grupos carboxílicos y carbonílicos, mientras que las azules (positivas) corresponden a los grupos
amínicos. Esta distribución explica la afinidad del MTX por los ambientes polares y su capacidad de
interactuar con proteínas cargadas, lo que modula su actividad farmacológica.
Figura 3. HOMO del MTX. La figura muestra el orbital molecular ocupado de mayor energía (HOMO).
Las zonas coloreadas en verde y magenta muestran la distribución espacial de los electrones más
externos, responsables de la capacidad donante del MTX. Estas regiones se concentran principalmente
en los anillos aromáticos y en los grupos amínicos, lo que sugiere su papel en procesos de oxidación o
de transferencia de electrones. El HOMO indica las regiones más propensas a perder electrones, es decir,
los sitios de oxidación. Su localización en los sistemas aromáticos sugiere que el MTX puede participar
en procesos de transferencia electrónica estabilizados por resonancia, lo que contribuye a su
comportamiento como inhibidor redox en sistemas biológicos.
Figura 4. LUMO del MTX. Aquí se observa el orbital molecular de valencia desocupado de menor
energía (LUMO). Las áreas coloreadas indican los sitios donde la molécula puede aceptar electrones.
Su distribución complementa la del HOMO, mostrando regiones de posible acoplamiento electrónico y
de reactividad frente a especies nucleofílicas o radicales libres. El LUMO, por su parte, señala las zonas
Figura 1. Molécula de MTX. La figura muestra la estructura tridimensional del MTX, cuya fórmula
química es C₂₀H₂₂N₈O₅. En el modelo de esferas y varillas, el azul representa los átomos de nitrógeno,
el cian los de carbono, el rojo los de oxígeno y el blanco los de hidrógeno. La disposición revela la
complejidad del sistema conjugado y la presencia de grupos funcionales aromáticos y heterocíclicos,
característicos de su actividad como inhibidor enzimático. La estructura del MTX evidencia una
arquitectura molecular diseñada para imitar al ácido fólico, lo que le permite competir por el sitio activo
de la enzima dihidrofolato reductasa. La presencia de nitrógenos y oxígenos en posiciones estratégicas
favorece la formación de enlaces de hidrógeno y la estabilización del complejo enzimático.
Figura 2. Mapa de potencial electrostático del MTX. Esta imagen ilustra la distribución del potencial
electrostático en la superficie molecular. Las zonas azules indican regiones de carga positiva, las rojas,
áreas de carga negativa, y las verdes, regiones neutras. El mapa permite visualizar la distribución de la
densidad electrónica y anticipar los sitios de interacción con receptores biológicos o con otras moléculas
cargadas. El mapa electrostático revela una marcada polaridad: las zonas rojas (negativas) se asocian
con los grupos carboxílicos y carbonílicos, mientras que las azules (positivas) corresponden a los grupos
amínicos. Esta distribución explica la afinidad del MTX por los ambientes polares y su capacidad de
interactuar con proteínas cargadas, lo que modula su actividad farmacológica.
Figura 3. HOMO del MTX. La figura muestra el orbital molecular ocupado de mayor energía (HOMO).
Las zonas coloreadas en verde y magenta muestran la distribución espacial de los electrones más
externos, responsables de la capacidad donante del MTX. Estas regiones se concentran principalmente
en los anillos aromáticos y en los grupos amínicos, lo que sugiere su papel en procesos de oxidación o
de transferencia de electrones. El HOMO indica las regiones más propensas a perder electrones, es decir,
los sitios de oxidación. Su localización en los sistemas aromáticos sugiere que el MTX puede participar
en procesos de transferencia electrónica estabilizados por resonancia, lo que contribuye a su
comportamiento como inhibidor redox en sistemas biológicos.
Figura 4. LUMO del MTX. Aquí se observa el orbital molecular de valencia desocupado de menor
energía (LUMO). Las áreas coloreadas indican los sitios donde la molécula puede aceptar electrones.
Su distribución complementa la del HOMO, mostrando regiones de posible acoplamiento electrónico y
de reactividad frente a especies nucleofílicas o radicales libres. El LUMO, por su parte, señala las zonas
pág. 1537
susceptibles de aceptar electrones. La coincidencia parcial con el HOMO sugiere una buena capacidad
de reorganización electrónica, lo que favorece la formación de complejos estables y explica su eficacia
como agente antimetabólico. En conjunto, las figuras 3 y 4 permiten comprender la dualidad del MTX
como donante y aceptor de electrones en su mecanismo de acción.
Figura 5. Gráfica de cajas y bigotes de 20 AA interaccionando con MTX
La Figura 5 muestra un diagrama de cajas y bigotes que representa la interacción del MTX con los 20
AA del organismo, agrupados en tres categorías: Reductor.AA, Oxidante:AA y AA:Secuenciados.
Cada caja indica el rango intercuartílico de los valores obtenidos, mientras que las líneas o “bigotes”
señalan los extremos, mínimo y máximo, de la distribución. El valor medio (X) se muestra en cada caja,
lo que permite comparar la tendencia central entre los grupos. Se observa que el conjunto Oxidante:AA
presenta los valores más bajos (X = 27.2), seguido del grupo Reductor.AA (X = 28.9), mientras que los
AA. Secuenciados exhiben los valores más altos (X = 34.4) y una mayor dispersión.
El nivel más bajo del grupo Oxidante.AA indica que el MTX ejerce una mayor capacidad oxidante sobre
los AA, favoreciendo la extracción de electrones y la formación de especies oxidadas. En contraste, el
grupo Reductor.AA muestra valores ligeramente superiores, lo que sugiere una menor tendencia a la
oxidación, aunque sigue por debajo de los valores observados en AA sin interacción con el fármaco. En
susceptibles de aceptar electrones. La coincidencia parcial con el HOMO sugiere una buena capacidad
de reorganización electrónica, lo que favorece la formación de complejos estables y explica su eficacia
como agente antimetabólico. En conjunto, las figuras 3 y 4 permiten comprender la dualidad del MTX
como donante y aceptor de electrones en su mecanismo de acción.
Figura 5. Gráfica de cajas y bigotes de 20 AA interaccionando con MTX
La Figura 5 muestra un diagrama de cajas y bigotes que representa la interacción del MTX con los 20
AA del organismo, agrupados en tres categorías: Reductor.AA, Oxidante:AA y AA:Secuenciados.
Cada caja indica el rango intercuartílico de los valores obtenidos, mientras que las líneas o “bigotes”
señalan los extremos, mínimo y máximo, de la distribución. El valor medio (X) se muestra en cada caja,
lo que permite comparar la tendencia central entre los grupos. Se observa que el conjunto Oxidante:AA
presenta los valores más bajos (X = 27.2), seguido del grupo Reductor.AA (X = 28.9), mientras que los
AA. Secuenciados exhiben los valores más altos (X = 34.4) y una mayor dispersión.
El nivel más bajo del grupo Oxidante.AA indica que el MTX ejerce una mayor capacidad oxidante sobre
los AA, favoreciendo la extracción de electrones y la formación de especies oxidadas. En contraste, el
grupo Reductor.AA muestra valores ligeramente superiores, lo que sugiere una menor tendencia a la
oxidación, aunque sigue por debajo de los valores observados en AA sin interacción con el fármaco. En
pág. 1538
conjunto, estos resultados permiten inferir que el MTX actúa como un agente predominantemente
oxidante frente a los 20 AA analizados, modificando su equilibrio redox y potencialmente afectando
rutas metabólicas sensibles al estado de oxidación. Esta propiedad podría relacionarse con su mecanismo
de acción citotóxico y con la alteración de procesos bioquímicos dependientes de la integridad de los
grupos funcionales amino y carboxilo.
Figura 6. Interacción entre MTX VS AA
La Figura 6 muestra, por cuartiles, la interacción del pozo cuántico del MTX con los AA. En el eje
horizontal se muestran los cuartiles (1 a 4), mientras que el eje vertical indica la cantidad de AA que
participan en cada tipo de interacción. Las barras azules corresponden a la reducción, las naranjas a la
oxidación y las grises a los AA puros (sin interacción). En el primer cuartil se observa la mayor
actividad, con 16 AA involucrados en procesos reductores y 19 en procesos oxidativos, siendo estos
últimos los más numerosos. En los cuartiles posteriores, las interacciones disminuyen progresivamente,
y las barras grises (AA puros) aumentan en el tercer cuartil, lo que sugiere una menor participación en
reacciones redox.
El predominio de la barra naranja en el primer cuartil indica que el MTX actúa principalmente como
agente oxidante, afectando a 19 AA y evidenciando su alta capacidad para inducir procesos de
oxidación. La barra azul, aunque también significativa con 16 AA, refleja una menor tendencia
reductora, lo que confirma que el MTX presenta un comportamiento oxidativo predominante. Esta
conjunto, estos resultados permiten inferir que el MTX actúa como un agente predominantemente
oxidante frente a los 20 AA analizados, modificando su equilibrio redox y potencialmente afectando
rutas metabólicas sensibles al estado de oxidación. Esta propiedad podría relacionarse con su mecanismo
de acción citotóxico y con la alteración de procesos bioquímicos dependientes de la integridad de los
grupos funcionales amino y carboxilo.
Figura 6. Interacción entre MTX VS AA
La Figura 6 muestra, por cuartiles, la interacción del pozo cuántico del MTX con los AA. En el eje
horizontal se muestran los cuartiles (1 a 4), mientras que el eje vertical indica la cantidad de AA que
participan en cada tipo de interacción. Las barras azules corresponden a la reducción, las naranjas a la
oxidación y las grises a los AA puros (sin interacción). En el primer cuartil se observa la mayor
actividad, con 16 AA involucrados en procesos reductores y 19 en procesos oxidativos, siendo estos
últimos los más numerosos. En los cuartiles posteriores, las interacciones disminuyen progresivamente,
y las barras grises (AA puros) aumentan en el tercer cuartil, lo que sugiere una menor participación en
reacciones redox.
El predominio de la barra naranja en el primer cuartil indica que el MTX actúa principalmente como
agente oxidante, afectando a 19 AA y evidenciando su alta capacidad para inducir procesos de
oxidación. La barra azul, aunque también significativa con 16 AA, refleja una menor tendencia
reductora, lo que confirma que el MTX presenta un comportamiento oxidativo predominante. Esta
pág. 1539
distribución sugiere que, dentro del pozo cuántico molecular, el MTX favorece la transferencia de
electrones desde los AA hacia su estructura, lo que altera su equilibrio redox. En términos bioquímicos,
este comportamiento podría relacionarse con la desestabilización de grupos funcionales sensibles a la
oxidación, como los tioles y las aminas, lo que contribuiría a su efecto inhibidor sobre enzimas
dependientes del estado redox celular.
Tabla 1. Interacción entre MTX vs Arginina
DATA Nombre Reductor Oxidante HOMO LUMO Bg − + EP CTE
548 Metrotexato MTX MTX -8.785 -1.019 7.766 -0.154 0.19 0.344 22.576
428 Arg:Arg Arg Arg -9.176 0.557 9.734 -0.165 0.199 0.364 26.742
Opción 1 Metrotexato vs. Arg:Arg MTX Arg -8.785 0.558 9.343 -0.154 0.199 0.353 26.468
Opción 2 Arg:Arg vs. Metrotexato Arg MTX -9.176 -1.019 8.157 -0.165 0.190 0.355 22.978
Figura 7. Pozo cuántico MTX vs Arginina
La Tabla 1 presenta el análisis de las propiedades electrónicas del MTX y la arginina (Arg) mediante
descriptores obtenidos mediante química cuántica, incluyendo la energía del orbital molecular ocupado
de mayor energía (HOMO), el orbital molecular desocupado de menor energía (LUMO), la brecha
energética (Bg), la distribución de carga (δ− y δ+), el potencial electrofílico (EP) y la capacidad de
transferencia electrónica (CTE). Estos parámetros permiten predecir la reactividad molecular y la
dirección preferencial del flujo de electrones durante la formación de un complejo molecular. Los
descriptores HOMO y LUMO se utilizan ampliamente para evaluar la capacidad donante y aceptora de
electrones de una molécula, mientras que la brecha energética es un indicador de la estabilidad
distribución sugiere que, dentro del pozo cuántico molecular, el MTX favorece la transferencia de
electrones desde los AA hacia su estructura, lo que altera su equilibrio redox. En términos bioquímicos,
este comportamiento podría relacionarse con la desestabilización de grupos funcionales sensibles a la
oxidación, como los tioles y las aminas, lo que contribuiría a su efecto inhibidor sobre enzimas
dependientes del estado redox celular.
Tabla 1. Interacción entre MTX vs Arginina
DATA Nombre Reductor Oxidante HOMO LUMO Bg − + EP CTE
548 Metrotexato MTX MTX -8.785 -1.019 7.766 -0.154 0.19 0.344 22.576
428 Arg:Arg Arg Arg -9.176 0.557 9.734 -0.165 0.199 0.364 26.742
Opción 1 Metrotexato vs. Arg:Arg MTX Arg -8.785 0.558 9.343 -0.154 0.199 0.353 26.468
Opción 2 Arg:Arg vs. Metrotexato Arg MTX -9.176 -1.019 8.157 -0.165 0.190 0.355 22.978
Figura 7. Pozo cuántico MTX vs Arginina
La Tabla 1 presenta el análisis de las propiedades electrónicas del MTX y la arginina (Arg) mediante
descriptores obtenidos mediante química cuántica, incluyendo la energía del orbital molecular ocupado
de mayor energía (HOMO), el orbital molecular desocupado de menor energía (LUMO), la brecha
energética (Bg), la distribución de carga (δ− y δ+), el potencial electrofílico (EP) y la capacidad de
transferencia electrónica (CTE). Estos parámetros permiten predecir la reactividad molecular y la
dirección preferencial del flujo de electrones durante la formación de un complejo molecular. Los
descriptores HOMO y LUMO se utilizan ampliamente para evaluar la capacidad donante y aceptora de
electrones de una molécula, mientras que la brecha energética es un indicador de la estabilidad
pág. 1540
electrónica y la reactividad química.
De forma individual, el MTX presentó un HOMO de −8.785 eV, un LUMO de −1.019 eV, una brecha
energética de 7.766 eV y una CTE de 22.576. Estos valores indican que el MTX presenta una elevada
estabilidad electrónica y una notable capacidad de aceptar densidad electrónica al interactuar con otras
moléculas.
Por su parte, la arginina mostró un HOMO de −9.176 eV, un LUMO de −0.558 eV, una brecha
energética de 9.734 eV y una CTE de 26.742, lo que sugiere una molécula con mayor estabilidad
electrónica y una elevada capacidad para participar en procesos de redistribución de carga.
En la Opción 1 (color azul) se representa el escenario de interacción energéticamente más favorable, en
el que el MTX actúa como agente oxidante (aceptor de electrones) y la arginina como agente reductor
(donador de electrones). Bajo esta configuración se obtiene un complejo molecular con un HOMO de
−8.785 eV, un LUMO de −0.558 eV, una brecha energética de 9.343 eV, un potencial electrofílico de
0.353 eV y una CTE de 26.468, lo que indica un sistema con elevada estabilidad electrónica y alta
capacidad de redistribución de carga.
La Figura 7 complementa esta información mediante la representación del fondo del pozo cuántico, en
la que se comparan las capacidades de transferencia electrónica de ambas configuraciones analizadas.
El punto azul, correspondiente a la interacción en la que el MTX actúa como agente oxidante, presenta
un CTE de aproximadamente 26.47, mientras que el punto rojo, correspondiente a la configuración
inversa, muestra un CTE cercano a 22.98. La mayor profundidad energética del sistema, representada
en azul, sugiere un estado electrónico más estable y una interacción molecular más favorable desde el
punto de vista termodinámico.
El análisis conjunto de la Tabla 1 y la Figura 1 indica que la interacción electrónica entre MTX y arginina
puede describirse mediante un mecanismo de transferencia de carga, según la teoría de los orbitales de
frontera. En este modelo, la arginina actúa como molécula donante de densidad electrónica, mientras
que el MTX actúa como molécula aceptora. La redistribución de electrones conduce a la formación de
un complejo molecular cuya estabilidad se refleja en el aumento de la capacidad de transferencia
electrónica (CTE) y en la configuración del pozo cuántico observada en la Figura 7.
Desde la perspectiva de la química cuántica, la mayor CTE obtenida para la configuración en azul indica
electrónica y la reactividad química.
De forma individual, el MTX presentó un HOMO de −8.785 eV, un LUMO de −1.019 eV, una brecha
energética de 7.766 eV y una CTE de 22.576. Estos valores indican que el MTX presenta una elevada
estabilidad electrónica y una notable capacidad de aceptar densidad electrónica al interactuar con otras
moléculas.
Por su parte, la arginina mostró un HOMO de −9.176 eV, un LUMO de −0.558 eV, una brecha
energética de 9.734 eV y una CTE de 26.742, lo que sugiere una molécula con mayor estabilidad
electrónica y una elevada capacidad para participar en procesos de redistribución de carga.
En la Opción 1 (color azul) se representa el escenario de interacción energéticamente más favorable, en
el que el MTX actúa como agente oxidante (aceptor de electrones) y la arginina como agente reductor
(donador de electrones). Bajo esta configuración se obtiene un complejo molecular con un HOMO de
−8.785 eV, un LUMO de −0.558 eV, una brecha energética de 9.343 eV, un potencial electrofílico de
0.353 eV y una CTE de 26.468, lo que indica un sistema con elevada estabilidad electrónica y alta
capacidad de redistribución de carga.
La Figura 7 complementa esta información mediante la representación del fondo del pozo cuántico, en
la que se comparan las capacidades de transferencia electrónica de ambas configuraciones analizadas.
El punto azul, correspondiente a la interacción en la que el MTX actúa como agente oxidante, presenta
un CTE de aproximadamente 26.47, mientras que el punto rojo, correspondiente a la configuración
inversa, muestra un CTE cercano a 22.98. La mayor profundidad energética del sistema, representada
en azul, sugiere un estado electrónico más estable y una interacción molecular más favorable desde el
punto de vista termodinámico.
El análisis conjunto de la Tabla 1 y la Figura 1 indica que la interacción electrónica entre MTX y arginina
puede describirse mediante un mecanismo de transferencia de carga, según la teoría de los orbitales de
frontera. En este modelo, la arginina actúa como molécula donante de densidad electrónica, mientras
que el MTX actúa como molécula aceptora. La redistribución de electrones conduce a la formación de
un complejo molecular cuya estabilidad se refleja en el aumento de la capacidad de transferencia
electrónica (CTE) y en la configuración del pozo cuántico observada en la Figura 7.
Desde la perspectiva de la química cuántica, la mayor CTE obtenida para la configuración en azul indica
pág. 1541
que el sistema presenta una mayor facilidad para estabilizar la redistribución de carga entre ambas
moléculas. En términos energéticos, el complejo alcanza un estado de menor energía potencial,
representado por un pozo cuántico más favorable, lo que incrementa la probabilidad teórica de que esta
interacción ocurra espontáneamente en condiciones ideales de modelado molecular.
La brecha energética del complejo (9.343 eV) también sugiere una elevada estabilidad electrónica tras
la interacción. Aunque una brecha HOMO-LUMO amplia suele asociarse con una menor reactividad
química, también refleja una mayor estabilidad estructural del complejo formado. En consecuencia, la
combinación de una CTE elevada y una brecha energética amplia indica que la interacción propuesta es
estable y energéticamente favorable en el modelo computacional.
Desde el punto de vista biológico, la arginina participa en rutas metabólicas esenciales relacionadas con
la síntesis de óxido nítrico, la regulación de la respuesta inmunitaria, el metabolismo del ciclo de la urea
y la producción de citrulina. En la artritis reumatoide, el metabolismo de la arginina se encuentra alterado
debido al aumento de la actividad de las enzimas que favorecen la citrulinación y al estrés oxidativo.
Diversos estudios metabolómicos han demostrado que la concentración plasmática de arginina
disminuye en pacientes con artritis reumatoide y que parte de estas alteraciones tiende a normalizarse
tras el tratamiento con MTX.
En este contexto, los resultados obtenidos permiten proponer que la interacción electrónica entre MTX
y arginina podría constituir un mecanismo complementario a la inhibición clásica de la dihidrofolato
reductasa. La capacidad del MTX para actuar como aceptador de electrones podría modificar localmente
la distribución electrónica de la arginina, favoreciendo cambios en su reactividad química y,
potencialmente, en procesos metabólicos asociados a la inflamación. No obstante, esta hipótesis requiere
validación experimental mediante estudios de dinámica molecular, espectroscopía y ensayos
bioquímicos, ya que los resultados actuales se basan en un modelo de química computacional.
Tabla 2 Interacción entre metrotexato e histidina
DATA Nombre Reductor Oxidante HOMO LUMO Bg − + EP CTE
548 Metrotexato MTX MTX -8.785 -1.019 7.766 -0.154 0.19 0.344 22.576
401 His:His His His -9.307 0.503 9.810 -0.169 0.171 0.34 28.854
Opción 1 Metrotexato vs. His:His MTX His -8.785 0.503 9.288 -0.154 0.171 0.325 28.580
Opción 2 His:His vs. Metrotexato His MTX -9.307 -1.019 8.288 -0.169 0.190 0.359 23.087
que el sistema presenta una mayor facilidad para estabilizar la redistribución de carga entre ambas
moléculas. En términos energéticos, el complejo alcanza un estado de menor energía potencial,
representado por un pozo cuántico más favorable, lo que incrementa la probabilidad teórica de que esta
interacción ocurra espontáneamente en condiciones ideales de modelado molecular.
La brecha energética del complejo (9.343 eV) también sugiere una elevada estabilidad electrónica tras
la interacción. Aunque una brecha HOMO-LUMO amplia suele asociarse con una menor reactividad
química, también refleja una mayor estabilidad estructural del complejo formado. En consecuencia, la
combinación de una CTE elevada y una brecha energética amplia indica que la interacción propuesta es
estable y energéticamente favorable en el modelo computacional.
Desde el punto de vista biológico, la arginina participa en rutas metabólicas esenciales relacionadas con
la síntesis de óxido nítrico, la regulación de la respuesta inmunitaria, el metabolismo del ciclo de la urea
y la producción de citrulina. En la artritis reumatoide, el metabolismo de la arginina se encuentra alterado
debido al aumento de la actividad de las enzimas que favorecen la citrulinación y al estrés oxidativo.
Diversos estudios metabolómicos han demostrado que la concentración plasmática de arginina
disminuye en pacientes con artritis reumatoide y que parte de estas alteraciones tiende a normalizarse
tras el tratamiento con MTX.
En este contexto, los resultados obtenidos permiten proponer que la interacción electrónica entre MTX
y arginina podría constituir un mecanismo complementario a la inhibición clásica de la dihidrofolato
reductasa. La capacidad del MTX para actuar como aceptador de electrones podría modificar localmente
la distribución electrónica de la arginina, favoreciendo cambios en su reactividad química y,
potencialmente, en procesos metabólicos asociados a la inflamación. No obstante, esta hipótesis requiere
validación experimental mediante estudios de dinámica molecular, espectroscopía y ensayos
bioquímicos, ya que los resultados actuales se basan en un modelo de química computacional.
Tabla 2 Interacción entre metrotexato e histidina
DATA Nombre Reductor Oxidante HOMO LUMO Bg − + EP CTE
548 Metrotexato MTX MTX -8.785 -1.019 7.766 -0.154 0.19 0.344 22.576
401 His:His His His -9.307 0.503 9.810 -0.169 0.171 0.34 28.854
Opción 1 Metrotexato vs. His:His MTX His -8.785 0.503 9.288 -0.154 0.171 0.325 28.580
Opción 2 His:His vs. Metrotexato His MTX -9.307 -1.019 8.288 -0.169 0.190 0.359 23.087
pág. 1542
La Tabla 2 presenta el análisis de los descriptores de reactividad química obtenidos mediante química
cuántica para el MTX y la histidina (His), tanto de forma individual como en su interacción molecular.
Se evaluaron los orbitales moleculares de frontera, representados por el orbital molecular ocupado de
mayor energía (HOMO) y el orbital molecular desocupado de menor energía (LUMO), así como la
brecha energética (Bg), la distribución de carga electrónica (δ⁻ y δ⁺), el potencial electrofílico (EP) y la
capacidad de transferencia electrónica (CTE), parámetros ampliamente utilizados para estimar la
estabilidad, la reactividad y la dirección de la transferencia de carga en sistemas moleculares.
De manera individual, el MTX presentó un valor de HOMO de −8.785 eV, de LUMO de −1.019 eV, una
brecha energética (Bg) de 7.766 eV y una capacidad de transferencia electrónica (CTE) de 22.576 radios
de Bohr. Estos resultados indican que el MTX presenta una elevada estabilidad electrónica y una notable
capacidad de aceptar densidad de electrones durante la formación de complejos intermoleculares.
Por su parte, la histidina presentó un HOMO de −9.307 eV, un LUMO de 0.503 eV, una brecha
energética de 9.811 eV y una CTE de 28.855 radios de Bohr, lo que refleja una mayor estabilidad
electrónica y una capacidad superior de transferencia de carga respecto al MTX cuando ambas moléculas
se evalúan de forma independiente.
La Opción 1, representada en azul, corresponde al escenario en el que el MTX actúa como agente
oxidante y la histidina como agente reductor. Bajo esta configuración, el sistema presenta un HOMO de
−8.785 eV, un LUMO de 0.503 eV, una brecha energética de 9.288 eV, un potencial electrofílico de
Figua 8. Pozo cuántico MTX vs Histidina
La Tabla 2 presenta el análisis de los descriptores de reactividad química obtenidos mediante química
cuántica para el MTX y la histidina (His), tanto de forma individual como en su interacción molecular.
Se evaluaron los orbitales moleculares de frontera, representados por el orbital molecular ocupado de
mayor energía (HOMO) y el orbital molecular desocupado de menor energía (LUMO), así como la
brecha energética (Bg), la distribución de carga electrónica (δ⁻ y δ⁺), el potencial electrofílico (EP) y la
capacidad de transferencia electrónica (CTE), parámetros ampliamente utilizados para estimar la
estabilidad, la reactividad y la dirección de la transferencia de carga en sistemas moleculares.
De manera individual, el MTX presentó un valor de HOMO de −8.785 eV, de LUMO de −1.019 eV, una
brecha energética (Bg) de 7.766 eV y una capacidad de transferencia electrónica (CTE) de 22.576 radios
de Bohr. Estos resultados indican que el MTX presenta una elevada estabilidad electrónica y una notable
capacidad de aceptar densidad de electrones durante la formación de complejos intermoleculares.
Por su parte, la histidina presentó un HOMO de −9.307 eV, un LUMO de 0.503 eV, una brecha
energética de 9.811 eV y una CTE de 28.855 radios de Bohr, lo que refleja una mayor estabilidad
electrónica y una capacidad superior de transferencia de carga respecto al MTX cuando ambas moléculas
se evalúan de forma independiente.
La Opción 1, representada en azul, corresponde al escenario en el que el MTX actúa como agente
oxidante y la histidina como agente reductor. Bajo esta configuración, el sistema presenta un HOMO de
−8.785 eV, un LUMO de 0.503 eV, una brecha energética de 9.288 eV, un potencial electrofílico de
Figua 8. Pozo cuántico MTX vs Histidina
pág. 1543
0.325 eV y una CTE de 28.580 radios de Bohr, valores que indican una interacción molecular
electrónicamente estable y favorable.
La Figura 8 complementa estos resultados al mostrar el comportamiento del fondo del pozo cuántico en
ambas configuraciones analizadas. El punto azul representa la interacción correspondiente a la Opción
1, en la que el complejo MTX-histidina alcanza una CTE de 28.580 radios de Bohr, mientras que el
punto rojo representa la Opción 2, en la que la histidina actúa como agente oxidante y el MTX como
agente reductor, con una CTE de 23.087 radios de Bohr. La mayor profundidad energética observada
para la Opción 1 indica un estado de menor energía potencial y, por consiguiente, una mayor estabilidad
electrónica del complejo molecular.
El análisis conjunto de la Tabla 2 y la Figura 8 sugiere que la interacción entre MTX e histidina se
produce mediante transferencia de electrones, según la teoría de los orbitales moleculares de frontera.
En la configuración más favorable (Opción 1), el MTX se comporta como agente oxidante, aceptando
densidad electrónica proveniente de la histidina, que actúa como agente reductor.
Esta redistribución electrónica favorece la formación de un complejo molecular de elevada estabilidad,
evidenciada por el incremento de la capacidad de transferencia electrónica (CTE = 28.580 radios de
Bohr) respecto al MTX aislado (CTE = 22.576 radios de Bohr). Desde el punto de vista de la química
cuántica, un incremento de la CTE indica una mayor facilidad para la redistribución de la densidad
electrónica entre ambas moléculas, lo que favorece la estabilización del complejo intermolecular.
La representación del pozo cuántico mostrada en la Figura 1 confirma esta tendencia. El punto azul,
correspondiente a la interacción en la que el MTX actúa como oxidante, se localiza en un nivel
energético más profundo que el observado en la Opción 2. Este comportamiento indica que el sistema
alcanza un estado de menor energía libre, lo que, desde el punto de vista termodinámico, favorece la
estabilidad del complejo molecular.
Asimismo, la brecha energética del complejo (Bg = 9.288 eV) es superior a la observada para el MTX
aislado (Bg = 7.766 eV), lo que sugiere que, tras la interacción con la histidina, el sistema adquiere una
configuración electrónica más estable y menos susceptible a excitaciones electrónicas espontáneas.
Desde el punto de vista bioquímico, la histidina desempeña funciones esenciales en múltiples procesos
fisiológicos, entre ellos la catálisis enzimática, la regulación ácido-base, la coordinación de iones
0.325 eV y una CTE de 28.580 radios de Bohr, valores que indican una interacción molecular
electrónicamente estable y favorable.
La Figura 8 complementa estos resultados al mostrar el comportamiento del fondo del pozo cuántico en
ambas configuraciones analizadas. El punto azul representa la interacción correspondiente a la Opción
1, en la que el complejo MTX-histidina alcanza una CTE de 28.580 radios de Bohr, mientras que el
punto rojo representa la Opción 2, en la que la histidina actúa como agente oxidante y el MTX como
agente reductor, con una CTE de 23.087 radios de Bohr. La mayor profundidad energética observada
para la Opción 1 indica un estado de menor energía potencial y, por consiguiente, una mayor estabilidad
electrónica del complejo molecular.
El análisis conjunto de la Tabla 2 y la Figura 8 sugiere que la interacción entre MTX e histidina se
produce mediante transferencia de electrones, según la teoría de los orbitales moleculares de frontera.
En la configuración más favorable (Opción 1), el MTX se comporta como agente oxidante, aceptando
densidad electrónica proveniente de la histidina, que actúa como agente reductor.
Esta redistribución electrónica favorece la formación de un complejo molecular de elevada estabilidad,
evidenciada por el incremento de la capacidad de transferencia electrónica (CTE = 28.580 radios de
Bohr) respecto al MTX aislado (CTE = 22.576 radios de Bohr). Desde el punto de vista de la química
cuántica, un incremento de la CTE indica una mayor facilidad para la redistribución de la densidad
electrónica entre ambas moléculas, lo que favorece la estabilización del complejo intermolecular.
La representación del pozo cuántico mostrada en la Figura 1 confirma esta tendencia. El punto azul,
correspondiente a la interacción en la que el MTX actúa como oxidante, se localiza en un nivel
energético más profundo que el observado en la Opción 2. Este comportamiento indica que el sistema
alcanza un estado de menor energía libre, lo que, desde el punto de vista termodinámico, favorece la
estabilidad del complejo molecular.
Asimismo, la brecha energética del complejo (Bg = 9.288 eV) es superior a la observada para el MTX
aislado (Bg = 7.766 eV), lo que sugiere que, tras la interacción con la histidina, el sistema adquiere una
configuración electrónica más estable y menos susceptible a excitaciones electrónicas espontáneas.
Desde el punto de vista bioquímico, la histidina desempeña funciones esenciales en múltiples procesos
fisiológicos, entre ellos la catálisis enzimática, la regulación ácido-base, la coordinación de iones
pág. 1544
metálicos y la respuesta antioxidante. Además, constituye el precursor metabólico de la histamina, una
molécula implicada en procesos inflamatorios e inmunológicos. La posible interacción electrónica entre
el MTX y la histidina podría modificar localmente la distribución de carga del aminoácido, lo que
alteraría su disponibilidad para participar en procesos enzimáticos o en mecanismos de señalización
celular.
En el contexto de la artritis reumatoide, estas observaciones permiten plantear la hipótesis de que el
MTX ejerce parte de sus efectos terapéuticos mediante mecanismos electrónicos adicionales a la
inhibición de la dihidrofolato reductasa. La estabilización del complejo MTX-histidina podría influir
indirectamente en rutas metabólicas relacionadas con el estrés oxidativo, el metabolismo de AA y la
modulación de la respuesta inflamatoria.
Finalmente, la mayor profundidad del pozo cuántico observada en la Opción 1 respalda la hipótesis de
que la configuración en la que el MTX actúa como agente oxidante corresponde al estado energético
más favorable para la interacción molecular con la histidina. No obstante, estos resultados corresponden
a un modelo de química computacional y requieren validación mediante estudios experimentales, como
simulaciones de dinámica molecular, espectroscopía y ensayos bioquímicos, para confirmar su
relevancia fisiológica.
Tabla 3. Relación de MTX con triptófano
DATA Nombre Reductor Oxidante HOMO LUMO Bg − + EP CTE
548 Metrotexato MTX MTX -8.785 -1.019 7.766 -0.154 0.19 0.344 22.576
152 Thr: Trp Thr Trp -9.896 0.132 10.029 -0.123 0.155 0.278 36.075
Opción 1 Metrotexato vs. Thr:Trp MTX Trp -8.785 0.133 8.918 -0.154 0.155 0.309 28.861
Opción 2 Thr:Trp vs. Metrotexato Thr MTX -9.896 -1.019 8.877 -0.123 0.190 0.313 28.362
metálicos y la respuesta antioxidante. Además, constituye el precursor metabólico de la histamina, una
molécula implicada en procesos inflamatorios e inmunológicos. La posible interacción electrónica entre
el MTX y la histidina podría modificar localmente la distribución de carga del aminoácido, lo que
alteraría su disponibilidad para participar en procesos enzimáticos o en mecanismos de señalización
celular.
En el contexto de la artritis reumatoide, estas observaciones permiten plantear la hipótesis de que el
MTX ejerce parte de sus efectos terapéuticos mediante mecanismos electrónicos adicionales a la
inhibición de la dihidrofolato reductasa. La estabilización del complejo MTX-histidina podría influir
indirectamente en rutas metabólicas relacionadas con el estrés oxidativo, el metabolismo de AA y la
modulación de la respuesta inflamatoria.
Finalmente, la mayor profundidad del pozo cuántico observada en la Opción 1 respalda la hipótesis de
que la configuración en la que el MTX actúa como agente oxidante corresponde al estado energético
más favorable para la interacción molecular con la histidina. No obstante, estos resultados corresponden
a un modelo de química computacional y requieren validación mediante estudios experimentales, como
simulaciones de dinámica molecular, espectroscopía y ensayos bioquímicos, para confirmar su
relevancia fisiológica.
Tabla 3. Relación de MTX con triptófano
DATA Nombre Reductor Oxidante HOMO LUMO Bg − + EP CTE
548 Metrotexato MTX MTX -8.785 -1.019 7.766 -0.154 0.19 0.344 22.576
152 Thr: Trp Thr Trp -9.896 0.132 10.029 -0.123 0.155 0.278 36.075
Opción 1 Metrotexato vs. Thr:Trp MTX Trp -8.785 0.133 8.918 -0.154 0.155 0.309 28.861
Opción 2 Thr:Trp vs. Metrotexato Thr MTX -9.896 -1.019 8.877 -0.123 0.190 0.313 28.362
pág. 1545
Figura 9. Pozo cuántico MTX vs Triptófano
La Tabla 3 presenta el análisis de los descriptores de reactividad electrónica obtenidos mediante química
cuántica para el MTX y el triptófano (Trp), evaluados tanto de forma individual como durante la
formación del complejo molecular entre ambos. Se analizaron los parámetros electrónicos
correspondientes al orbital molecular ocupado de mayor energía (HOMO), al orbital molecular
desocupado de menor energía (LUMO), a la brecha energética (Bg), a la distribución de carga
electrónica (δ⁻ y δ⁺), al potencial electrofílico (EP) y a la capacidad de transferencia electrónica (CTE),
los cuales permiten caracterizar la estabilidad molecular y la dirección del flujo electrónico durante la
interacción.
De manera individual, el MTX presentó un HOMO de −8.785 eV, un LUMO de −1.019 eV, una brecha
energética (Bg) de 7.766 eV y una capacidad de transferencia electrónica (CTE) de 22.576 radios de
Bohr, lo que indica una molécula electrónicamente estable con capacidad para aceptar densidad
electrónica durante la formación de complejos intermoleculares.
El triptófano presentó un HOMO de −9.896 eV, un LUMO de 0.133 eV, una brecha energética de 10.029
eV y una CTE de 36.076 radios de Bohr, valores que evidencian una elevada estabilidad electrónica y
una capacidad significativamente mayor de redistribución de carga que el MTX. El amplio intervalo
HOMO-LUMO sugiere que el triptófano posee una estructura electrónica altamente estable, atribuible
a su anillo indólico aromático, que favorece la deslocalización de electrones.
En la Opción 1, representada en azul, el MTX actúa como agente oxidante y el triptófano, como agente
Figura 9. Pozo cuántico MTX vs Triptófano
La Tabla 3 presenta el análisis de los descriptores de reactividad electrónica obtenidos mediante química
cuántica para el MTX y el triptófano (Trp), evaluados tanto de forma individual como durante la
formación del complejo molecular entre ambos. Se analizaron los parámetros electrónicos
correspondientes al orbital molecular ocupado de mayor energía (HOMO), al orbital molecular
desocupado de menor energía (LUMO), a la brecha energética (Bg), a la distribución de carga
electrónica (δ⁻ y δ⁺), al potencial electrofílico (EP) y a la capacidad de transferencia electrónica (CTE),
los cuales permiten caracterizar la estabilidad molecular y la dirección del flujo electrónico durante la
interacción.
De manera individual, el MTX presentó un HOMO de −8.785 eV, un LUMO de −1.019 eV, una brecha
energética (Bg) de 7.766 eV y una capacidad de transferencia electrónica (CTE) de 22.576 radios de
Bohr, lo que indica una molécula electrónicamente estable con capacidad para aceptar densidad
electrónica durante la formación de complejos intermoleculares.
El triptófano presentó un HOMO de −9.896 eV, un LUMO de 0.133 eV, una brecha energética de 10.029
eV y una CTE de 36.076 radios de Bohr, valores que evidencian una elevada estabilidad electrónica y
una capacidad significativamente mayor de redistribución de carga que el MTX. El amplio intervalo
HOMO-LUMO sugiere que el triptófano posee una estructura electrónica altamente estable, atribuible
a su anillo indólico aromático, que favorece la deslocalización de electrones.
En la Opción 1, representada en azul, el MTX actúa como agente oxidante y el triptófano, como agente
pág. 1546
reductor. En esta configuración, el complejo molecular presentó un HOMO de −8.785 eV, un LUMO
de 0.133 eV, una brecha energética de 8.918 eV, un potencial electrofílico (EP) de 0.303 eV y una
capacidad de transferencia electrónica (CTE) de 28.861 radios de Bohr, lo que indica una interacción
favorable y estable en el plano electrónico.
En la Opción 2, representada en rojo, el triptófano actúa como agente oxidante y el MTX, como agente
reductor. Bajo esta configuración, el sistema presentó un HOMO de −9.896 eV, un LUMO de −1.019
eV, una brecha energética de 8.877 eV, un potencial electrofílico de 0.313 eV y una CTE de 28.362
radios de Bohr.
La Figura 9 muestra el comportamiento del fondo del pozo cuántico en ambas configuraciones. El punto
azul corresponde a la Opción 1 y presenta una CTE de 28.861 radios de Bohr, mientras que el punto
rojo corresponde a la Opción 2 con una CTE de 28.362 radios de Bohr. La leve mayor profundidad del
pozo cuántico observada en la Opción 1 indica que esta configuración corresponde al estado energético
más estable de la interacción entre MTX y el triptófano.
El análisis conjunto de la Tabla 3 y la Figura 9 demuestra que la interacción entre MTX y triptófano
puede describirse mediante un mecanismo de transferencia de electrones intermolecular, en el que la
configuración energéticamente más favorable corresponde a aquella en la que el MTX actúa como
agente oxidante, aceptando densidad electrónica del triptófano, que actúa como agente reductor.
La elevada capacidad de transferencia electrónica (CTE = 28.861 radios de Bohr) obtenida para esta
configuración indica que el complejo molecular posee una notable capacidad de redistribuir la densidad
electrónica, lo que favorece la estabilización del sistema. La complementariedad entre el HOMO del
triptófano y el LUMO del MTX facilita el flujo de electrones y favorece una interacción estable, de
acuerdo con los principios de la teoría de los orbitales moleculares de frontera.
La representación del pozo cuántico en la Figura 9 respalda esta interpretación. El punto azul,
correspondiente a la Opción 1, se localiza en un nivel energético ligeramente más profundo que el punto
rojo, lo que indica que el complejo alcanza un estado de menor energía potencial y, por tanto, una mayor
estabilidad termodinámica. Aunque la diferencia entre ambas configuraciones es menor que la
observada en otros AA, como la histidina, el predominio de la Opción 1 sugiere que el MTX mantiene
una tendencia consistente a actuar como aceptador de electrones.
reductor. En esta configuración, el complejo molecular presentó un HOMO de −8.785 eV, un LUMO
de 0.133 eV, una brecha energética de 8.918 eV, un potencial electrofílico (EP) de 0.303 eV y una
capacidad de transferencia electrónica (CTE) de 28.861 radios de Bohr, lo que indica una interacción
favorable y estable en el plano electrónico.
En la Opción 2, representada en rojo, el triptófano actúa como agente oxidante y el MTX, como agente
reductor. Bajo esta configuración, el sistema presentó un HOMO de −9.896 eV, un LUMO de −1.019
eV, una brecha energética de 8.877 eV, un potencial electrofílico de 0.313 eV y una CTE de 28.362
radios de Bohr.
La Figura 9 muestra el comportamiento del fondo del pozo cuántico en ambas configuraciones. El punto
azul corresponde a la Opción 1 y presenta una CTE de 28.861 radios de Bohr, mientras que el punto
rojo corresponde a la Opción 2 con una CTE de 28.362 radios de Bohr. La leve mayor profundidad del
pozo cuántico observada en la Opción 1 indica que esta configuración corresponde al estado energético
más estable de la interacción entre MTX y el triptófano.
El análisis conjunto de la Tabla 3 y la Figura 9 demuestra que la interacción entre MTX y triptófano
puede describirse mediante un mecanismo de transferencia de electrones intermolecular, en el que la
configuración energéticamente más favorable corresponde a aquella en la que el MTX actúa como
agente oxidante, aceptando densidad electrónica del triptófano, que actúa como agente reductor.
La elevada capacidad de transferencia electrónica (CTE = 28.861 radios de Bohr) obtenida para esta
configuración indica que el complejo molecular posee una notable capacidad de redistribuir la densidad
electrónica, lo que favorece la estabilización del sistema. La complementariedad entre el HOMO del
triptófano y el LUMO del MTX facilita el flujo de electrones y favorece una interacción estable, de
acuerdo con los principios de la teoría de los orbitales moleculares de frontera.
La representación del pozo cuántico en la Figura 9 respalda esta interpretación. El punto azul,
correspondiente a la Opción 1, se localiza en un nivel energético ligeramente más profundo que el punto
rojo, lo que indica que el complejo alcanza un estado de menor energía potencial y, por tanto, una mayor
estabilidad termodinámica. Aunque la diferencia entre ambas configuraciones es menor que la
observada en otros AA, como la histidina, el predominio de la Opción 1 sugiere que el MTX mantiene
una tendencia consistente a actuar como aceptador de electrones.
pág. 1547
La brecha energética del complejo (Bg = 8.918 eV) es superior a la observada para el MTX aislado (Bg
= 7.766 eV), lo que indica que la interacción con el triptófano incrementa la estabilidad electrónica del
sistema. Este comportamiento es compatible con la formación de un complejo molecular menos
susceptible a excitaciones electrónicas y con una mayor estabilidad estructural.
Desde el punto de vista bioquímico, el triptófano es un aminoácido aromático esencial que participa en
la síntesis de serotonina, melatonina y nicotinamida, y es el precursor de la vía de la quinurenina,
estrechamente relacionada con la regulación inmunológica y con los procesos inflamatorios. En la
artritis reumatoide se ha descrito una activación de la enzima indoleamina-2,3-dioxigenasa (IDO), lo
que favorece el catabolismo del triptófano y modula la respuesta inmunitaria. En este contexto, la
interacción electrónica observada entre MTX y triptófano podría constituir un mecanismo
complementario que influya indirectamente en la disponibilidad electrónica del aminoácido y,
potencialmente, en rutas metabólicas relacionadas con la inflamación crónica.
La elevada capacidad de transferencia electrónica del triptófano, cuando se evalúa de forma individual
(CTE = 36.076 radios de Bohr), pone de manifiesto su importante potencial para participar en procesos
de transferencia de carga. Sin embargo, durante la formación del complejo con MTX, la CTE disminuye
hasta 28.861 radios de Bohr, lo que sugiere que parte de la densidad electrónica del aminoácido se
comparte con el fármaco y favorece la estabilización del sistema mediante una redistribución de carga.
En conjunto, los resultados indican que el triptófano es un aminoácido altamente susceptible de
establecer interacciones electrónicas con el MTX. La mayor profundidad del pozo cuántico y la elevada
capacidad de transferencia electrónica observadas cuando el MTX actúa como agente oxidante
respaldan la hipótesis de que estas interacciones podrían constituir un mecanismo molecular adicional
al efecto farmacológico clásico del fármaco. No obstante, al tratarse de un modelo basado en química
cuántica computacional, estos hallazgos deben considerarse una hipótesis mecanística que requiere
validación mediante estudios de dinámica molecular, cálculos de energía libre de unión y
experimentación bioquímica para determinar su relevancia fisiológica en el contexto de la artritis
reumatoide.
La brecha energética del complejo (Bg = 8.918 eV) es superior a la observada para el MTX aislado (Bg
= 7.766 eV), lo que indica que la interacción con el triptófano incrementa la estabilidad electrónica del
sistema. Este comportamiento es compatible con la formación de un complejo molecular menos
susceptible a excitaciones electrónicas y con una mayor estabilidad estructural.
Desde el punto de vista bioquímico, el triptófano es un aminoácido aromático esencial que participa en
la síntesis de serotonina, melatonina y nicotinamida, y es el precursor de la vía de la quinurenina,
estrechamente relacionada con la regulación inmunológica y con los procesos inflamatorios. En la
artritis reumatoide se ha descrito una activación de la enzima indoleamina-2,3-dioxigenasa (IDO), lo
que favorece el catabolismo del triptófano y modula la respuesta inmunitaria. En este contexto, la
interacción electrónica observada entre MTX y triptófano podría constituir un mecanismo
complementario que influya indirectamente en la disponibilidad electrónica del aminoácido y,
potencialmente, en rutas metabólicas relacionadas con la inflamación crónica.
La elevada capacidad de transferencia electrónica del triptófano, cuando se evalúa de forma individual
(CTE = 36.076 radios de Bohr), pone de manifiesto su importante potencial para participar en procesos
de transferencia de carga. Sin embargo, durante la formación del complejo con MTX, la CTE disminuye
hasta 28.861 radios de Bohr, lo que sugiere que parte de la densidad electrónica del aminoácido se
comparte con el fármaco y favorece la estabilización del sistema mediante una redistribución de carga.
En conjunto, los resultados indican que el triptófano es un aminoácido altamente susceptible de
establecer interacciones electrónicas con el MTX. La mayor profundidad del pozo cuántico y la elevada
capacidad de transferencia electrónica observadas cuando el MTX actúa como agente oxidante
respaldan la hipótesis de que estas interacciones podrían constituir un mecanismo molecular adicional
al efecto farmacológico clásico del fármaco. No obstante, al tratarse de un modelo basado en química
cuántica computacional, estos hallazgos deben considerarse una hipótesis mecanística que requiere
validación mediante estudios de dinámica molecular, cálculos de energía libre de unión y
experimentación bioquímica para determinar su relevancia fisiológica en el contexto de la artritis
reumatoide.
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CONCLUSIONES
Los cálculos de química cuántica indican que el MTX presenta una alta capacidad para establecer
interacciones electrónicamente favorables con AA clave en procesos metabólicos e inmunológicos. El
análisis de HOMO–LUMO, brecha energética, potencial electrofílico, distribución de carga y
transferencia electrónica confirma que las configuraciones más estables son aquellas en las que el MTX
actúa como aceptor de electrones, formando complejos energéticamente favorables y con transferencia
de carga espontánea.
Entre los AA evaluados, el triptófano presentó la mayor capacidad de transferencia electrónica, seguido
de la histidina y la arginina, debido a las propiedades electrónicas de sus grupos funcionales. Esta
afinidad diferencial sugiere que el MTX podría influir en rutas metabólicas e inmunológicas relevantes
para la artritis reumatoide mediante mecanismos complementarios a la inhibición de la dihidrofolato
reductasa.
El estudio demuestra que la integración de métodos computacionales avanzados permite comprender
mejor las interacciones electrónicas fármaco–biomolécula y abre nuevas líneas de investigación sobre
cómo la modulación electrónica de AA clave podría afectar la farmacodinámica del MTX. Se
recomienda validar estos hallazgos mediante cálculos de DFT, dinámica molecular y estudios
experimentales.LISTA DE
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Boel Brynedal, B., Yoosuf, N., et al. (2023). Molecular signature of methotrexate response among
rheumatoid arthritis patients. Frontiers in Medicine, 10, 1146353.
Braga, L. S., Leal, D. H. S., Kuca, K., & Ramalho, T. C. (2021). Perspectives on the role of the frontier
effective-for-reaction molecular orbital (FERMO) in the study of chemical reactivity: An
updated review. Current Organic Chemistry, 24(3).
Chakraborty, D., & Chattaraj, P. K. (2021). Conceptual density functional theory based electronic
structure principles. Chemical Science, 12(18), 6264–6279.
https://doi.org/10.1039/D0SC07017C
Dudka, I., Chachaj, A., Sebastian, A., et al. (2021). Metabolomic profiling reveals plasma GlycA and
GlycB as potential biomarkers for treatment efficiency in rheumatoid arthritis. Journal of
CONCLUSIONES
Los cálculos de química cuántica indican que el MTX presenta una alta capacidad para establecer
interacciones electrónicamente favorables con AA clave en procesos metabólicos e inmunológicos. El
análisis de HOMO–LUMO, brecha energética, potencial electrofílico, distribución de carga y
transferencia electrónica confirma que las configuraciones más estables son aquellas en las que el MTX
actúa como aceptor de electrones, formando complejos energéticamente favorables y con transferencia
de carga espontánea.
Entre los AA evaluados, el triptófano presentó la mayor capacidad de transferencia electrónica, seguido
de la histidina y la arginina, debido a las propiedades electrónicas de sus grupos funcionales. Esta
afinidad diferencial sugiere que el MTX podría influir en rutas metabólicas e inmunológicas relevantes
para la artritis reumatoide mediante mecanismos complementarios a la inhibición de la dihidrofolato
reductasa.
El estudio demuestra que la integración de métodos computacionales avanzados permite comprender
mejor las interacciones electrónicas fármaco–biomolécula y abre nuevas líneas de investigación sobre
cómo la modulación electrónica de AA clave podría afectar la farmacodinámica del MTX. Se
recomienda validar estos hallazgos mediante cálculos de DFT, dinámica molecular y estudios
experimentales.LISTA DE
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metabolome normalization in rheumatoid arthritis following initiation of methotrexate and the
identification of metabolic biomarkers of efficacy. Metabolites, 11(12), 824.
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