MÁS ALLÁ DE LA INMUNOSUPRESIÓN: EFECTOS
DEL METOTREXATO SOBRE EL PERFIL DE
AMINOÁCIDOS Y EL METABOLISMO CELULAR
DESDE LA PERSPECTIVA DE LA QUÍMICA
CUÁNTICA.
BEYOND IMMUNOSUPPRESSION: EFFECTS OF
METHOTREXATE ON AMINO ACID PROFILE AND
CELLULAR METABOLISM FROM THE PERSPECTIVE OF
QUANTUM CHEMISTRY
Betzabel Vera Ramírez
Centro de Estudios Superiores de Tepeaca
Jesica Vianney Hernández Morales
Centro de Estudios Superiores de Tepeaca
Dr. Arnulfo Morell Ramírez
Centro de Estudios Superiores de Tepeaca
Dra. Adriana Ruiz Acuña
Centro de Estudios Superiores de Tepeaca
Dr. Manuel González Pérez
Universidad Tecnológica de Tecamachalco Enlace CONAHCYT
pág. 1530
DOI: https://doi.org/10.37811/cl_rcm.v10i4.25181
Más allá de la inmunosupresión: efectos del metotrexato sobre el perfil de
aminoácidos y el metabolismo celular desde la perspectiva de la química
cuántica.
Betzabel Vera Ramírez1
frretzabel@gmail.com
https://orcid.org/0009-0009-9355-6772
Centro de Estudios Superiores de Tepeaca
México
Programa Delfín 2026
Jesica Vianney Hernández Morales
vianneym423@gmail.com
https://orcid.org/0009-0003-2184-6654
Centro de Estudios Superiores de Tepeaca
México
Programa Delfín 2026
Dr. Arnulfo Morell Ramírez
arnulfomorellramirez@gmail.com
https://orcid.org/0009-0009-6540-9169
Centro de Estudios Superiores de Tepeaca
México
Dra. Adriana Ruiz Acuña
adris88hada@gmail.com
https://orcid.org/0009-0004-4086-8186
Centro de Estudios Superiores de Tepeaca
México
Dr. Manuel González Pérez
dr.manuelgonzalezperez@gmail.com
https://orcid.org/0000-0001-8700-2866
Universidad Tecnológica de Tecamachalco
Enlace CONAHCYT
Programa Delfín 2026
1 Autor principal
Correspondencia: frretzabel@gmail.com
DOI: https://doi.org/10.37811/cl_rcm.v10i4.25181
Más allá de la inmunosupresión: efectos del metotrexato sobre el perfil de
aminoácidos y el metabolismo celular desde la perspectiva de la química
cuántica.
Betzabel Vera Ramírez1
frretzabel@gmail.com
https://orcid.org/0009-0009-9355-6772
Centro de Estudios Superiores de Tepeaca
México
Programa Delfín 2026
Jesica Vianney Hernández Morales
vianneym423@gmail.com
https://orcid.org/0009-0003-2184-6654
Centro de Estudios Superiores de Tepeaca
México
Programa Delfín 2026
Dr. Arnulfo Morell Ramírez
arnulfomorellramirez@gmail.com
https://orcid.org/0009-0009-6540-9169
Centro de Estudios Superiores de Tepeaca
México
Dra. Adriana Ruiz Acuña
adris88hada@gmail.com
https://orcid.org/0009-0004-4086-8186
Centro de Estudios Superiores de Tepeaca
México
Dr. Manuel González Pérez
dr.manuelgonzalezperez@gmail.com
https://orcid.org/0000-0001-8700-2866
Universidad Tecnológica de Tecamachalco
Enlace CONAHCYT
Programa Delfín 2026
1 Autor principal
Correspondencia: frretzabel@gmail.com
pág. 1531
RESUMEN
El metotrexato (MTX) es un fármaco ampliamente utilizado en el tratamiento de enfermedades
autoinmunes e inflamatorias, como la artritis reumatoide, debido a su capacidad para inhibir la enzima
dihidrofolato reductasa y bloquear la síntesis de nucleótidos. Este mecanismo clásico explica gran parte
de su eficacia clínica; sin embargo, investigaciones recientes han demostrado que sus efectos trascienden
la inmunosupresión convencional e involucran modificaciones del metabolismo de aminoácidos (AA)
y de la dinámica electrónica de biomoléculas esenciales. La química cuántica se ha consolidado como
una herramienta poderosa para explorar estos fenómenos, lo que permite analizar parámetros como los
orbitales de valencia (HOMO y LUMO), la brecha de energía, el potencial electrofílico y la capacidad
de transferencia de electrones. Estos descriptores ofrecen una visión más profunda de cómo las
moléculas interactúan a nivel electrónico y de cómo dichas interacciones pueden traducirse en efectos
biológicos relevantes. En este contexto, AA como arginina, histidina y triptófano desempeñan funciones
críticas en procesos metabólicos e inmunitarios, incluyendo la síntesis de óxido nítrico, la regulación
ácido-base y la producción de citrulina e histamina. Alteraciones en su metabolismo han sido vinculadas
a procesos inflamatorios y al estrés oxidativo, ambos característicos de las enfermedades autoinmunes.
La interacción del MTX con estos AA, desde una perspectiva electrónica, podría explicar mecanismos
de acción complementarios que amplían su perfil farmacológico más allá de la inhibición enzimática
tradicional. El presente estudio busca evaluar, mediante modelos computacionales de química cuántica,
la posibilidad de que el MTX ejerza efectos adicionales sobre el metabolismo de AA, lo que contribuirá
a una comprensión más amplia de su eficacia terapéutica y abrirá nuevas perspectivas para la
investigación en farmacología molecular.
Palabras clave: Metotrexato; aminoácidos; química cuántica; transferencia electrónica; metabolismo
celular
RESUMEN
El metotrexato (MTX) es un fármaco ampliamente utilizado en el tratamiento de enfermedades
autoinmunes e inflamatorias, como la artritis reumatoide, debido a su capacidad para inhibir la enzima
dihidrofolato reductasa y bloquear la síntesis de nucleótidos. Este mecanismo clásico explica gran parte
de su eficacia clínica; sin embargo, investigaciones recientes han demostrado que sus efectos trascienden
la inmunosupresión convencional e involucran modificaciones del metabolismo de aminoácidos (AA)
y de la dinámica electrónica de biomoléculas esenciales. La química cuántica se ha consolidado como
una herramienta poderosa para explorar estos fenómenos, lo que permite analizar parámetros como los
orbitales de valencia (HOMO y LUMO), la brecha de energía, el potencial electrofílico y la capacidad
de transferencia de electrones. Estos descriptores ofrecen una visión más profunda de cómo las
moléculas interactúan a nivel electrónico y de cómo dichas interacciones pueden traducirse en efectos
biológicos relevantes. En este contexto, AA como arginina, histidina y triptófano desempeñan funciones
críticas en procesos metabólicos e inmunitarios, incluyendo la síntesis de óxido nítrico, la regulación
ácido-base y la producción de citrulina e histamina. Alteraciones en su metabolismo han sido vinculadas
a procesos inflamatorios y al estrés oxidativo, ambos característicos de las enfermedades autoinmunes.
La interacción del MTX con estos AA, desde una perspectiva electrónica, podría explicar mecanismos
de acción complementarios que amplían su perfil farmacológico más allá de la inhibición enzimática
tradicional. El presente estudio busca evaluar, mediante modelos computacionales de química cuántica,
la posibilidad de que el MTX ejerza efectos adicionales sobre el metabolismo de AA, lo que contribuirá
a una comprensión más amplia de su eficacia terapéutica y abrirá nuevas perspectivas para la
investigación en farmacología molecular.
Palabras clave: Metotrexato; aminoácidos; química cuántica; transferencia electrónica; metabolismo
celular
pág. 1532
Beyond Immunosuppression: Effects of Methotrexate on Amino Acid Profile
and Cellular Metabolism from the Perspective of Quantum Chemistry
ABSTRACT
Methotrexate (MTX) is a widely used drug in the treatment of autoimmune diseases such as rheumatoid
arthritis, traditionally known for its inhibitory effect on dihydrofolate reductase. However, recent
evidence suggests that its action may extend to modulating amino acid metabolism and electronic
redistribution in biological systems. In this study, quantum-chemistry methods were used to analyze the
interactions between methotrexate and key amino acids, including arginine, histidine, and tryptophan.
Electronic descriptors such as HOMO, LUMO, energy gap (Bg), electrophilic potential (EP), and
electron transfer capacity (CTE) were evaluated. Results indicate that methotrexate predominantly acts
as an oxidizing agent, promoting electron transfer from amino acids to its structure and leading to the
formation of stable molecular complexes. This behavior suggests a complementary mechanism of action
that may influence metabolic pathways related to inflammation, oxidative stress, and immune
regulation. Overall, these findings provide new insights into methotrexate pharmacology, expanding its
understanding beyond classical immunosuppression.
Keywords: Methotrexate; amino acids; quantum chemistry; electron transfer; cellular metabolism
Artículo recibido 13 mayo 2026
Aceptado para publicación: 20 junio 2026
Beyond Immunosuppression: Effects of Methotrexate on Amino Acid Profile
and Cellular Metabolism from the Perspective of Quantum Chemistry
ABSTRACT
Methotrexate (MTX) is a widely used drug in the treatment of autoimmune diseases such as rheumatoid
arthritis, traditionally known for its inhibitory effect on dihydrofolate reductase. However, recent
evidence suggests that its action may extend to modulating amino acid metabolism and electronic
redistribution in biological systems. In this study, quantum-chemistry methods were used to analyze the
interactions between methotrexate and key amino acids, including arginine, histidine, and tryptophan.
Electronic descriptors such as HOMO, LUMO, energy gap (Bg), electrophilic potential (EP), and
electron transfer capacity (CTE) were evaluated. Results indicate that methotrexate predominantly acts
as an oxidizing agent, promoting electron transfer from amino acids to its structure and leading to the
formation of stable molecular complexes. This behavior suggests a complementary mechanism of action
that may influence metabolic pathways related to inflammation, oxidative stress, and immune
regulation. Overall, these findings provide new insights into methotrexate pharmacology, expanding its
understanding beyond classical immunosuppression.
Keywords: Methotrexate; amino acids; quantum chemistry; electron transfer; cellular metabolism
Artículo recibido 13 mayo 2026
Aceptado para publicación: 20 junio 2026
pág. 1533
INTRODUCCIÓN
El metotrexato (MTX) es un antimetabolito fundamental en el tratamiento de la artritis reumatoide, en
el que actúa al inhibir la dihidrofolato reductasa y modular la respuesta inmunitaria (Yan et al., 2021).
Además de este mecanismo clásico, estudios metabolómicos han demostrado que el MTX modifica rutas
metabólicas relacionadas con AA esenciales, incluidos arginina, histidina y triptófano, cuyos perfiles se
alteran en la enfermedad y se normalizan parcialmente tras el tratamiento (Medcalf et al., 2021;
Lira‑Canul et al., 2023; Cai et al., 2024).
Estas moléculas participan en procesos clave como la producción de óxido nítrico, la regulación ácido–
base y la respuesta inflamatoria, por lo que sus cambios metabólicos se asocian con la actividad de la
enfermedad y con la respuesta terapéutica (Dudka et al., 2021; Salamoun et al., 2022). Paralelamente,
las herramientas de química cuántica permiten analizar la reactividad electrónica de AA y fármacos,
aportando un marco teórico para comprender interacciones moleculares relevantes (Regoutz et al., 2021;
Chakraborty & Chattaraj, 2021; Pucci & Angilella, 2022).
Este estudio emplea modelos de química cuántica para explorar cómo el MTX podría interactuar
electrónicamente con AA clave, lo que amplía la comprensión de sus efectos metabólicos y su eficacia
terapéutica.
METODOLOGÍA
Enfoque del estudio
La presente investigación empleó un enfoque cuantitativo-computacional, basado en métodos de
química cuántica, para analizar la interacción electrónica entre el MTX y los AA clave involucrados en
procesos inmunológicos y metabólicos: arginina, histidina y triptófano. El objetivo fue determinar la
dirección preferencial de la transferencia de electrones y la estabilidad de los complejos formados
mediante descriptores electrónicos derivados de cálculos de estructura molecular.
Tipo y diseño de investigación
El estudio se clasifica como investigación explicativa y predictiva, sustentada en modelos teóricos de
orbitales moleculares de frontera. El diseño es no experimental, transversal, y computacional, basado
exclusivamente en simulaciones de estructura electrónica sin intervención biológica o clínica.
INTRODUCCIÓN
El metotrexato (MTX) es un antimetabolito fundamental en el tratamiento de la artritis reumatoide, en
el que actúa al inhibir la dihidrofolato reductasa y modular la respuesta inmunitaria (Yan et al., 2021).
Además de este mecanismo clásico, estudios metabolómicos han demostrado que el MTX modifica rutas
metabólicas relacionadas con AA esenciales, incluidos arginina, histidina y triptófano, cuyos perfiles se
alteran en la enfermedad y se normalizan parcialmente tras el tratamiento (Medcalf et al., 2021;
Lira‑Canul et al., 2023; Cai et al., 2024).
Estas moléculas participan en procesos clave como la producción de óxido nítrico, la regulación ácido–
base y la respuesta inflamatoria, por lo que sus cambios metabólicos se asocian con la actividad de la
enfermedad y con la respuesta terapéutica (Dudka et al., 2021; Salamoun et al., 2022). Paralelamente,
las herramientas de química cuántica permiten analizar la reactividad electrónica de AA y fármacos,
aportando un marco teórico para comprender interacciones moleculares relevantes (Regoutz et al., 2021;
Chakraborty & Chattaraj, 2021; Pucci & Angilella, 2022).
Este estudio emplea modelos de química cuántica para explorar cómo el MTX podría interactuar
electrónicamente con AA clave, lo que amplía la comprensión de sus efectos metabólicos y su eficacia
terapéutica.
METODOLOGÍA
Enfoque del estudio
La presente investigación empleó un enfoque cuantitativo-computacional, basado en métodos de
química cuántica, para analizar la interacción electrónica entre el MTX y los AA clave involucrados en
procesos inmunológicos y metabólicos: arginina, histidina y triptófano. El objetivo fue determinar la
dirección preferencial de la transferencia de electrones y la estabilidad de los complejos formados
mediante descriptores electrónicos derivados de cálculos de estructura molecular.
Tipo y diseño de investigación
El estudio se clasifica como investigación explicativa y predictiva, sustentada en modelos teóricos de
orbitales moleculares de frontera. El diseño es no experimental, transversal, y computacional, basado
exclusivamente en simulaciones de estructura electrónica sin intervención biológica o clínica.
pág. 1534
Software y entorno computacional
Los cálculos se realizaron con el software HyperChem 8.0, ampliamente utilizado en el modelado
molecular y en simulaciones cuánticas. El entorno de cómputo incluyó: procesador: Intel Core i7; RAM:
16 GB; sistema operativo: Windows 10; motor cuántico: HyperChem Quantum Mechanics Module;
nivel de teoría y parámetros cuánticos.
Para todas las moléculas se aplicó el método Hartree–Fock (HF), con las siguientes especificaciones:
método cuántico: Hartree–Fock de campo autoconsistente (SCF), base electrónica: 6-31, optimización
geométrica: algoritmo Polak–Ribiere, criterio de convergencia: 0.001 kcal/mol, cálculo de orbitales
frontera: HOMO y LUMO, cálculo de brecha energética: Bg = LUMO – HOMO, cálculo de potencial
electrofílico (EP), cálculo de capacidad de transferencia electrónica (CTE), mapas de potencial
electrostático (MEP) mediante análisis de densidad electrónica.
Construcción y optimización de las moléculas
Las estructuras iniciales del MTX y de los AA se generaron en HyperChem mediante el módulo de
construcción molecular. Se aplicó una optimización geométrica completa para obtener la conformación
de mínima energía. Se verificó la ausencia de frecuencias imaginarias para asegurar que las geometrías
correspondieran a mínimos reales en la superficie de energía potencial.
Simulación de interacciones MTX–AA
Para cada aminoácido se evaluaron dos configuraciones:
Opción 1: MTX como oxidante (aceptor de electrones) y un aminoácido como reductor.
Opción 2: aminoácido como oxidante y MTX como reductor.
En cada caso se calcularon: HOMO, LUMO, brecha energética (Bg), distribución de carga (δ⁻ y δ⁺),
potencial electrofílico (EP), capacidad de transferencia electrónica (CTE), fondo del pozo cuántico
(representación energética del sistema).
Flujo de trabajo computacional
El procedimiento seguido fue el siguiente: construcción molecular de MTX y de AA; optimización
geométrica HF/6-31G de cada molécula por separado; cálculo de descriptores electrónicos individuales
(HOMO, LUMO, Bg, EP, CTE); formación del complejo MTX–AA mediante una aproximación de 2.5
a0 entre los grupos funcionales más reactivos. Optimización del complejo molecular al mismo nivel de
Software y entorno computacional
Los cálculos se realizaron con el software HyperChem 8.0, ampliamente utilizado en el modelado
molecular y en simulaciones cuánticas. El entorno de cómputo incluyó: procesador: Intel Core i7; RAM:
16 GB; sistema operativo: Windows 10; motor cuántico: HyperChem Quantum Mechanics Module;
nivel de teoría y parámetros cuánticos.
Para todas las moléculas se aplicó el método Hartree–Fock (HF), con las siguientes especificaciones:
método cuántico: Hartree–Fock de campo autoconsistente (SCF), base electrónica: 6-31, optimización
geométrica: algoritmo Polak–Ribiere, criterio de convergencia: 0.001 kcal/mol, cálculo de orbitales
frontera: HOMO y LUMO, cálculo de brecha energética: Bg = LUMO – HOMO, cálculo de potencial
electrofílico (EP), cálculo de capacidad de transferencia electrónica (CTE), mapas de potencial
electrostático (MEP) mediante análisis de densidad electrónica.
Construcción y optimización de las moléculas
Las estructuras iniciales del MTX y de los AA se generaron en HyperChem mediante el módulo de
construcción molecular. Se aplicó una optimización geométrica completa para obtener la conformación
de mínima energía. Se verificó la ausencia de frecuencias imaginarias para asegurar que las geometrías
correspondieran a mínimos reales en la superficie de energía potencial.
Simulación de interacciones MTX–AA
Para cada aminoácido se evaluaron dos configuraciones:
Opción 1: MTX como oxidante (aceptor de electrones) y un aminoácido como reductor.
Opción 2: aminoácido como oxidante y MTX como reductor.
En cada caso se calcularon: HOMO, LUMO, brecha energética (Bg), distribución de carga (δ⁻ y δ⁺),
potencial electrofílico (EP), capacidad de transferencia electrónica (CTE), fondo del pozo cuántico
(representación energética del sistema).
Flujo de trabajo computacional
El procedimiento seguido fue el siguiente: construcción molecular de MTX y de AA; optimización
geométrica HF/6-31G de cada molécula por separado; cálculo de descriptores electrónicos individuales
(HOMO, LUMO, Bg, EP, CTE); formación del complejo MTX–AA mediante una aproximación de 2.5
a0 entre los grupos funcionales más reactivos. Optimización del complejo molecular al mismo nivel de
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teoría; cálculo de descriptores electrónicos del complejo; comparación de configuraciones (Opción 1 vs.
Opción 2); generación de mapas electrostáticos y de orbitales de frontera; análisis del pozo cuántico
para determinar la estabilidad electrónica; interpretación bioquímica de los resultados en relación con el
metabolismo de AA e inflamación.
Criterios de inclusión y exclusión
Incluidos: AA con relevancia inmunometabólica (Arg, His, Trp).
Excluidos: AA sin participación directa en rutas inflamatorias o redox.
Consideraciones éticas
El estudio no involucra sujetos humanos ni animales. No se requiere la aprobación del comité de ética
al tratarse de un análisis computacional.
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
Figura 1. Molécula de Metrotexato Figura 2. Mapa de potencial electrostático
metrotexato
Figura 3. HOMO de Metrotexato Figura 4. LUMO de Metrotexato
teoría; cálculo de descriptores electrónicos del complejo; comparación de configuraciones (Opción 1 vs.
Opción 2); generación de mapas electrostáticos y de orbitales de frontera; análisis del pozo cuántico
para determinar la estabilidad electrónica; interpretación bioquímica de los resultados en relación con el
metabolismo de AA e inflamación.
Criterios de inclusión y exclusión
Incluidos: AA con relevancia inmunometabólica (Arg, His, Trp).
Excluidos: AA sin participación directa en rutas inflamatorias o redox.
Consideraciones éticas
El estudio no involucra sujetos humanos ni animales. No se requiere la aprobación del comité de ética
al tratarse de un análisis computacional.
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
Figura 1. Molécula de Metrotexato Figura 2. Mapa de potencial electrostático
metrotexato
Figura 3. HOMO de Metrotexato Figura 4. LUMO de Metrotexato
pág. 1536
Figura 1. Molécula de MTX. La figura muestra la estructura tridimensional del MTX, cuya fórmula
química es C₂₀H₂₂N₈O₅. En el modelo de esferas y varillas, el azul representa los átomos de nitrógeno,
el cian los de carbono, el rojo los de oxígeno y el blanco los de hidrógeno. La disposición revela la
complejidad del sistema conjugado y la presencia de grupos funcionales aromáticos y heterocíclicos,
característicos de su actividad como inhibidor enzimático. La estructura del MTX evidencia una
arquitectura molecular diseñada para imitar al ácido fólico, lo que le permite competir por el sitio activo
de la enzima dihidrofolato reductasa. La presencia de nitrógenos y oxígenos en posiciones estratégicas
favorece la formación de enlaces de hidrógeno y la estabilización del complejo enzimático.
Figura 2. Mapa de potencial electrostático del MTX. Esta imagen ilustra la distribución del potencial
electrostático en la superficie molecular. Las zonas azules indican regiones de carga positiva, las rojas,
áreas de carga negativa, y las verdes, regiones neutras. El mapa permite visualizar la distribución de la
densidad electrónica y anticipar los sitios de interacción con receptores biológicos o con otras moléculas
cargadas. El mapa electrostático revela una marcada polaridad: las zonas rojas (negativas) se asocian
con los grupos carboxílicos y carbonílicos, mientras que las azules (positivas) corresponden a los grupos
amínicos. Esta distribución explica la afinidad del MTX por los ambientes polares y su capacidad de
interactuar con proteínas cargadas, lo que modula su actividad farmacológica.
Figura 3. HOMO del MTX. La figura muestra el orbital molecular ocupado de mayor energía (HOMO).
Las zonas coloreadas en verde y magenta muestran la distribución espacial de los electrones más
externos, responsables de la capacidad donante del MTX. Estas regiones se concentran principalmente
en los anillos aromáticos y en los grupos amínicos, lo que sugiere su papel en procesos de oxidación o
de transferencia de electrones. El HOMO indica las regiones más propensas a perder electrones, es decir,
los sitios de oxidación. Su localización en los sistemas aromáticos sugiere que el MTX puede participar
en procesos de transferencia electrónica estabilizados por resonancia, lo que contribuye a su
comportamiento como inhibidor redox en sistemas biológicos.
Figura 4. LUMO del MTX. Aquí se observa el orbital molecular de valencia desocupado de menor
energía (LUMO). Las áreas coloreadas indican los sitios donde la molécula puede aceptar electrones.
Su distribución complementa la del HOMO, mostrando regiones de posible acoplamiento electrónico y
de reactividad frente a especies nucleofílicas o radicales libres. El LUMO, por su parte, señala las zonas
Figura 1. Molécula de MTX. La figura muestra la estructura tridimensional del MTX, cuya fórmula
química es C₂₀H₂₂N₈O₅. En el modelo de esferas y varillas, el azul representa los átomos de nitrógeno,
el cian los de carbono, el rojo los de oxígeno y el blanco los de hidrógeno. La disposición revela la
complejidad del sistema conjugado y la presencia de grupos funcionales aromáticos y heterocíclicos,
característicos de su actividad como inhibidor enzimático. La estructura del MTX evidencia una
arquitectura molecular diseñada para imitar al ácido fólico, lo que le permite competir por el sitio activo
de la enzima dihidrofolato reductasa. La presencia de nitrógenos y oxígenos en posiciones estratégicas
favorece la formación de enlaces de hidrógeno y la estabilización del complejo enzimático.
Figura 2. Mapa de potencial electrostático del MTX. Esta imagen ilustra la distribución del potencial
electrostático en la superficie molecular. Las zonas azules indican regiones de carga positiva, las rojas,
áreas de carga negativa, y las verdes, regiones neutras. El mapa permite visualizar la distribución de la
densidad electrónica y anticipar los sitios de interacción con receptores biológicos o con otras moléculas
cargadas. El mapa electrostático revela una marcada polaridad: las zonas rojas (negativas) se asocian
con los grupos carboxílicos y carbonílicos, mientras que las azules (positivas) corresponden a los grupos
amínicos. Esta distribución explica la afinidad del MTX por los ambientes polares y su capacidad de
interactuar con proteínas cargadas, lo que modula su actividad farmacológica.
Figura 3. HOMO del MTX. La figura muestra el orbital molecular ocupado de mayor energía (HOMO).
Las zonas coloreadas en verde y magenta muestran la distribución espacial de los electrones más
externos, responsables de la capacidad donante del MTX. Estas regiones se concentran principalmente
en los anillos aromáticos y en los grupos amínicos, lo que sugiere su papel en procesos de oxidación o
de transferencia de electrones. El HOMO indica las regiones más propensas a perder electrones, es decir,
los sitios de oxidación. Su localización en los sistemas aromáticos sugiere que el MTX puede participar
en procesos de transferencia electrónica estabilizados por resonancia, lo que contribuye a su
comportamiento como inhibidor redox en sistemas biológicos.
Figura 4. LUMO del MTX. Aquí se observa el orbital molecular de valencia desocupado de menor
energía (LUMO). Las áreas coloreadas indican los sitios donde la molécula puede aceptar electrones.
Su distribución complementa la del HOMO, mostrando regiones de posible acoplamiento electrónico y
de reactividad frente a especies nucleofílicas o radicales libres. El LUMO, por su parte, señala las zonas
pág. 1537
susceptibles de aceptar electrones. La coincidencia parcial con el HOMO sugiere una buena capacidad
de reorganización electrónica, lo que favorece la formación de complejos estables y explica su eficacia
como agente antimetabólico. En conjunto, las figuras 3 y 4 permiten comprender la dualidad del MTX
como donante y aceptor de electrones en su mecanismo de acción.
Figura 5. Gráfica de cajas y bigotes de 20 AA interaccionando con MTX
La Figura 5 muestra un diagrama de cajas y bigotes que representa la interacción del MTX con los 20
AA del organismo, agrupados en tres categorías: Reductor.AA, Oxidante:AA y AA:Secuenciados.
Cada caja indica el rango intercuartílico de los valores obtenidos, mientras que las líneas o “bigotes”
señalan los extremos, mínimo y máximo, de la distribución. El valor medio (X) se muestra en cada caja,
lo que permite comparar la tendencia central entre los grupos. Se observa que el conjunto Oxidante:AA
presenta los valores más bajos (X = 27.2), seguido del grupo Reductor.AA (X = 28.9), mientras que los
AA. Secuenciados exhiben los valores más altos (X = 34.4) y una mayor dispersión.
El nivel más bajo del grupo Oxidante.AA indica que el MTX ejerce una mayor capacidad oxidante sobre
los AA, favoreciendo la extracción de electrones y la formación de especies oxidadas. En contraste, el
grupo Reductor.AA muestra valores ligeramente superiores, lo que sugiere una menor tendencia a la
oxidación, aunque sigue por debajo de los valores observados en AA sin interacción con el fármaco. En
susceptibles de aceptar electrones. La coincidencia parcial con el HOMO sugiere una buena capacidad
de reorganización electrónica, lo que favorece la formación de complejos estables y explica su eficacia
como agente antimetabólico. En conjunto, las figuras 3 y 4 permiten comprender la dualidad del MTX
como donante y aceptor de electrones en su mecanismo de acción.
Figura 5. Gráfica de cajas y bigotes de 20 AA interaccionando con MTX
La Figura 5 muestra un diagrama de cajas y bigotes que representa la interacción del MTX con los 20
AA del organismo, agrupados en tres categorías: Reductor.AA, Oxidante:AA y AA:Secuenciados.
Cada caja indica el rango intercuartílico de los valores obtenidos, mientras que las líneas o “bigotes”
señalan los extremos, mínimo y máximo, de la distribución. El valor medio (X) se muestra en cada caja,
lo que permite comparar la tendencia central entre los grupos. Se observa que el conjunto Oxidante:AA
presenta los valores más bajos (X = 27.2), seguido del grupo Reductor.AA (X = 28.9), mientras que los
AA. Secuenciados exhiben los valores más altos (X = 34.4) y una mayor dispersión.
El nivel más bajo del grupo Oxidante.AA indica que el MTX ejerce una mayor capacidad oxidante sobre
los AA, favoreciendo la extracción de electrones y la formación de especies oxidadas. En contraste, el
grupo Reductor.AA muestra valores ligeramente superiores, lo que sugiere una menor tendencia a la
oxidación, aunque sigue por debajo de los valores observados en AA sin interacción con el fármaco. En